香加皮产生毒副反应的原因及安全用药对策

刘 虹， 刘 芳， 朱晓月， 王 萌， 王 怡

(天津中医药大学中医药研究院方剂学教育部重点实验室，天津300193)

香加皮(Cortex Periplocae)为萝藦科植物杠柳(Periploca Sepium Bge.)的干燥根皮，常用于复方之中治疗慢性充血性心力衰竭［1-4］，近年来对香加皮抗肿瘤活性的研究也屡见报道［5-10］。2005版中国药典中注明香加皮“有毒”，每日用量3～6 g。香加皮毒性反应主要表现为强心苷中毒［11］:治疗剂量下可出现恶心、呕吐、腹泻、心动过缓，剂量过大出现室性早博、心室颤动、心房颤动、房室传导阻滞等。临床曾有过量服用香加皮的不良反应报道。香加皮的主要化学成分有强心苷类、C21甾体苷类、低聚糖、甾醇类等，其中杠柳毒苷是一种强心苷成分［12］，其结构式如下:

杠柳毒苷是香加皮治疗慢性充血性心力衰竭的有效成分［13-14］，同时也是香加皮使用不当时产生毒副作用的成分。下面从药学角度对香加皮产生毒副反应的原因进行分析并提出对策。

1 香加皮产生毒副反应的原因分析

1.1 与香加皮饮片中杠柳毒苷的含量差异有关

文献中已建立HPLC法并测定了市售香加皮饮片中杠柳毒苷含量［15-16］。研究结果表明，香加皮饮片中杠柳毒苷含量差异很大，见表1。

表1 香加皮饮片中杠柳毒苷含量

由表1可见，香加皮饮片中杠柳毒苷含量差异很大，最高值为4.7 mg/g，最低值为0.6 mg/g，相差约8倍。

1.2 与药材的新鲜程度和用药部位有关

文献报道对采自天津蓟县青山岭地区的新鲜香加皮药材进行了测定［17］，结果发现新采的杠柳根皮中杠柳毒苷含量高达10.3 mg/g。该结果提示:香加皮中杠柳毒苷含量可能与药材的新鲜程度有关;以往人们对杠柳植物中杠柳毒苷的分布不甚了解，据对杠柳植物全草的分析，杠柳的根皮、茎皮、根的木质部、茎的木质部中均含有杠柳毒苷，叶和果中不含杠柳毒苷。有文献报道某患者用杠柳带果的地上部分充当五加皮煎水服用后导致死亡［18］，据分析可能与杠柳地上部分中含有杠柳毒苷有关。

1.3 与香加皮不同用药方式有关

香加皮临床用药方式不同，造成杠柳毒苷提取率不同［19］，这也可能是香加皮在临床应用过程中产生毒副反应的原因之一。在临床应用中香加皮通常采用传统的水煎煮方法;香加皮也用于浸渍法制备的祛风湿酒中，有时也因外形和功效与五加皮相似而误用于五加皮酒中。因此，此文献考察了杠柳毒苷不同用药方式的提取率:水煮、38%乙醇浸渍分别为57.84%和99.85%，按照药典规定的每日用量3～6 g以及表1香加皮的含量范围、不同的提取率可以计算出:服用水煎剂者杠柳毒苷每日摄入量1.0～16.32 mg，服用酒剂者3.6～28.2 mg，如此大的波动范围对患者的用药安全不利，有可能造成毒副反应发生。

1.4 与香加皮误用为五加皮有关

香加皮误用为五加皮的现象较为普遍，文献对天津市区32家零售药店的五加皮用药情况进行了调查，其中31家药店将香加皮误用为五加皮［16］。若民间误用香加皮为五加皮泡酒，加之用量难以控制，更增加了发生毒副反应的可能性。采用水煎煮时虽然提取率较低，但因香加皮药材中杠柳毒苷的含量波动较大，也有可能发生中毒的严重后果。

1.5 与不合理的合并用药有关

香加皮中的杠柳毒苷是强心苷，强心苷类成分可选择性地作用于心脏，加强心肌收缩力，但其治疗安全范围较小，病人对强心苷的个体差异却很大，易出现中毒症状甚至死亡。临床使用中医师往往忽视其它中药的强心作用，致使合并用药时强心苷的毒性加剧。能增加强心苷毒性的中药包括万年青、罗布麻、蟾酥、洋金花、麻黄，及金钱草、泽泻等排钾利尿药等，应该引起临床医师的高度重视［20］。另外，香加皮有一定的蓄积毒性［21］，因此应随时注意病人用药后的反应。

综上所述，香加皮饮片中杠柳毒苷含量差异大、药材的新鲜程度不同、不同用药方式所带来的杠柳毒苷提取率不同、香加皮被误用为五加皮，以及不合理的合并用药，均有可能造成香加皮的不良反应。

2 对香加皮安全用药的建议

2.1 完善香加皮饮片及含有香加皮的中成药的质量标准

建议中国药典增加香加皮中杠柳毒苷的含量测定以严格控制药材质量。2010版中国药典中香加皮含量测定项下只有4-甲氧基水杨醛一个指标［22］240，此成分无法代表香加皮的药效和毒性，因此不能对香加皮的质量进行有效控制。文献报道已建立了香加皮药材中杠柳毒苷和4-甲氧基水杨醛同时测定的HPLC方法［23-25］，可以更好地控制药材的质量。对于含有香加皮的中成药也应完善其质量标准，对所含的杠柳毒苷含量进行测定［26，27］。

2.2 改变临床用药方式

在香加皮的临床应用当中，若规定香加皮药材中某一杠柳毒苷含量为合格限、并要求临床药师对每批药材进行含量测定是不可能的。可将香加皮制成具有明确杠柳毒苷含量的提取物或中药配方颗粒，临床药师以这种方式配药，可以消除杠柳毒苷含量的波动可能带来的毒副作用。对于含有毒性成分的中药材，此种方法是一种可行的保证毒性成分含量稳定的用药方式。已有采用大孔树脂法制备香加皮提取物专利［28］，并建立了严格的质量标准。不经过含量测定的配方颗粒会存在安全隐患［29］。

2.3 改变香加皮在中成药中的入药方式

香加皮药材中杠柳毒苷含量差异大，若生产企业对原料药材和成品制剂不加以严格的质量控制，势必造成用药安全隐患。较科学的入药方式是以具有明确杠柳毒苷含量的香加皮提取物的形式、严格按杠柳毒苷计算量入药，杠柳毒苷的计算量参考提取纯化工艺的转移率、药效学和安全性试验加以确定。香加皮提取物通过这种方法入药，是保证产品质量稳定可控、安全有效的有力措施。2005版药典与2000版药典比较，增设了若干提取物的法定标准，如金银花提取物［30］599及黄芩提取物［30］280等;而2010版药典又增加了人参茎叶总皂苷［22］365、人参总皂苷［22］367、丹参总酚酸提取物［22］373、丹参酮提取物［22］374、茵陈提取物［22］385等等。香加皮以提取物中杠柳毒苷量计算入药的方法，符合中药质量安全可控的方向。另外，制药企业在生产含香加皮中成药时应建立严格的质量标准，对中成药按一般制剂标示量的上下限设置杠柳毒苷的上下限。

2.4 通过合理配伍达到减毒目的

配伍是中药应用特色之一，尤其对于有毒中药，可以通过配伍调整药物的偏性、降低毒性作用。例如附子配伍甘草，甘草酸与附子中的酯型生物碱产生沉淀从而降低附子毒性［31-32］;干姜与附子合煎减少附子中乌头类生物碱的煎出［33］;龙胆泻肝汤方中的佐使药当归、生地、甘草可以减少煎出过程中马兜铃酸的溶出［34］。杠柳毒苷是香加皮中的主要强心苷成分，同时也是强心苷中毒造成心律失常的毒性成分，治疗剂量下患者会出现恶心、呕吐、腹泻、心动过缓，剂量过大可致多源性室性早搏、心性心动过速、室颤、房颤、传导阻滞等，因此香加皮及其提取物和杠柳毒苷的临床应用受到很大限制。经实验研究证明，人参皂苷配伍杠柳毒苷时，前者可以明显降低杠柳毒苷造成心律失常的风险，杠柳毒苷与人参皂苷的重量比为1∶10～1∶15［35］。含有杠柳毒苷的香加皮药材或香加皮提取物配伍含有人参皂苷的中药材或提取物，也可以达到同样目的。

总之，只要完善香加皮药材的质量标准，在临床用药和生产当中严格控制杠柳毒苷总量，注意应用时的配伍减毒，就可以保障用药安全有效，使产品质量稳定可控。以上均为从药学角度出发提出的对策，具体用药量的制定还需参照药理学和毒理学研究的结果。

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