侵袭性肺部真菌感染的耐药性分析及临床疗效评估

赵 娜,陈 虹,陶 娟

(1.重庆医科大学附属第一医院呼吸内科 400016;2.重庆市第九人民医院呼吸内科 400700)

侵袭性肺部真菌感染的耐药性分析及临床疗效评估

赵 娜1,2,陈 虹1△,陶 娟1

(1.重庆医科大学附属第一医院呼吸内科 400016;2.重庆市第九人民医院呼吸内科 400700)

目的调查呼吸道分离的真菌种类、其耐药情况及在呼吸道检出病原菌中所占的比例;分析侵袭性肺部真菌感染的临床诊断及治疗情况。方法选取2007年1～12月重庆医科大学附属第一医院所有住院病例中呼吸道标本检出真菌的病例,采用病例回顾性研究方法,系统阅读病例资料并进行分析和总结。结果在呼吸道检出的所有病原菌中,真菌占17.63%,其中以白色念珠菌为主(占66.79%),毛霉菌及曲霉菌少见(各占 0.18%)。各真菌对5-氟胞嘧啶、两性霉素 B、伏立康唑的敏感性高于氟康唑、伊曲康唑,达99.17%以上。肺部真菌感染以临床诊断为主,确诊病例少;以氟康唑治疗为主,但治疗时间及用药欠规范。结论严格掌握侵袭性肺部真菌感染的诊断标准,合理使用抗真菌药物,避免肺部真菌感染的诊治不足和过度。

回顾性研究;白色念珠菌;侵袭性肺部真菌感染。

近年来,真菌感染日益严重,已成为世界范围内的公共卫生问题之一。由于人口老龄化的加剧,血液病、肿瘤、艾滋病等慢性消耗性疾病的日益增加,长期使用广谱抗生素、糖皮质激素、免疫抑制剂、细胞毒性药物,及各种侵袭性治疗手段的广泛应用,使医院内真菌感染的发病率日益增加。肺部是真菌感染最常侵袭的部位,约占所有内脏真菌感染的50%～60%[1-2]。由于侵袭性肺部真菌感染(invasive pulmonary fungal infection,IPFI)临床表现常无特异性、病情复杂、早期诊断困难;据报道,未经及时治疗的肺部真菌感染患者的病死率可高达30%～80%[3]。因此正确而及时的判断及治疗肺部真菌感染是当前临床上迫切需要解决的问题。本研究通过对重庆医科大学附属第一医院呼吸道真菌检出阳性患者的病例进行调查分析,了解肺部真菌感染及治疗的现状。

1 资料与方法

1.1 一般资料 调查2007年1～12月重庆医科大学附属第一医院所有住院患者中呼吸道标本(包括痰液、支气管灌洗液及肺组织活检标本)检出真菌的病例。

1.2 诊断标准 IPFI诊断以《侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)》为标准[4],分为确诊、临床诊断和拟诊3个级别。肺部真菌感染诊断标准[5]:(1)在原发病的诊疗过程中,出现呼吸系统症状、发热、白细胞增加;(2)X线胸片检查出现不能解释的片状或团块状阴影;(3)影像学提示有肺部病变,应用抗生素治疗过程中,病情恶化,用一般细菌感染不能解释;(4)连续3次深部痰培养为同一种真菌;(5)肺组织、胸腔积液、血液真菌培养阳性。此外,念珠菌菌落定植及不能确定是否真菌感染的患者不纳入IPFI的诊断。

1.3 调查方法 采用病例回顾性分析研究方法,于该院检验科调取2007年1～12月所有呼吸道标本资料及病理科调取肺组织活检资料,选取其中检出真菌标本的住院患者病历号,于病案室调取相应患者的临床病例资料,进行分析和总结。

1.4 疗效判断 临床疗效判断包括治愈、好转、不变、恶化及不能确定5种。治愈是指患者临床症状、体征、影像学、病原学均恢复正常;好转是指患者病情好转,但临床症状、体征、影像学、病原学4项指标有1项未恢复正常;无变化是指经治疗后患者临床症状、体征、影像学均无明显改变;恶化是指用药后3～5 d病情恶化,临床症状加重,影像学病灶增多;不能确定是指患者未行上述检查。

表1 各类真菌对抗真菌药物的耐药率分析[n(%)]

2 结 果

2.1 真菌检出率 2007年1～12月该院呼吸道标本(包括痰液、支气管灌洗液、肺组织标本)中共检出病原菌3 177株,其中包括真菌560株,占病原菌检出总数的17.63%。菌株主要来源于呼吸内科,占45.38%;其次是神经内科、老年科,分别占7.68%、7.14%,其他科室相对较少。

2.2 检出真菌鉴定结果 检出的560株真菌中,白假丝酵母菌为362株(66.79%)。其次为热带假丝酵母菌118株(21.07%),光滑假丝酵母菌(5.00%)和克柔假丝酵母菌(3.21%)。另外还发现清酒假丝酵母菌3株(0.54%)、球形假丝酵母菌1株(0.18%)、毛霉菌 1株(0.18%)及曲霉菌 1株(0.18%)等少见真菌。

2.3 检出真菌药敏试验结果 检出的560株真菌中,有526株行药敏鉴定,见表1。

2.4 诊治情况与临床转归

2.4.1 诊断情况 327例真菌检出阳性患者中,符合肺部真菌感染的有120例(36.70%),其中有35例(29.17%)列为出院诊断(包括24例肺部真菌感染、6例系统性真菌病、4例卡氏肺孢子虫肺炎、1例肺曲霉菌感染);定植病例 186例(56.88%);不能确定病例 21例(6.4%)。

2.4.2 治疗情况 120例符合肺部真菌感染的病例中,确诊4例(肺组织活检2例,血液及痰液培养同时为相同菌种2例),其中2例给予氟康唑治疗,治疗时间为15～28 d,平均治疗时间为22 d;1例先给予氟康唑治疗10 d,因症状和体征改善不明显改用伏立康唑治疗15 d;1例因死亡后明确诊断,未予治疗。临床诊断116例,其中94例给予氟康唑治疗(治疗时间为1～33 d,平均8 d);4例给予伊曲康唑治疗(治疗时间为2～4 d,平均3.5 d);4例先后给予两种及两种以上药物治疗(治疗时间为4～21 d,平均12.5 d);14例患者未给予抗真菌治疗(其中7例患者因痰液培养结果未回,缺乏微生物学证据未治疗;5例患者因临床认识不足,未给予治疗;2例因出院未给予治疗)。定植病例186例,其中27例给予氟康唑治疗(治疗时间为1～23 d,平均7 d);1例给予伊曲康唑治疗(治疗时间为5 d);4例给予制霉菌素涂抹口腔治疗(治疗时间为3～5 d,平均4 d)。不能确定病例21例,因痰培养结果为细菌合并真菌感染,同时给予抗细菌及抗真菌治疗,其中20例给予氟康唑治疗(治疗时间为1～28 d,平均8 d);1例患者给予伊曲康唑口服(治疗时间为13 d)。

2.4.3 临床转归 120例符合肺部真菌感染患者中,106例(88.33%)接受了抗真菌治疗,14例(11.67%)未给予抗真菌治疗。在接受了抗真菌治疗的患者中,18例(16.98%)治愈,59例(55.66%)好转,4例(3.77%)病情无明显变化,3例(2.83%)病情恶化,20例(18.87%)死亡,2例(1.89%)不能确定其疗效。而未给予抗真菌治疗的14例患者中,7例(50.00%)死亡,3例(21.43%)病情恶化,1例(7.14%)病情无明显变化,3例(21.43%)不能确定其疗效。186例定植病例中,有 32例(17.20%)给予抗真菌药物治疗,其中 29例(90.63%)病情较前无明显变化;3例(9.37%)治疗过程中死于原发疾病及并发症。不能明确真菌或细菌感染患者21例(6.42%),同时给予抗真菌及细菌治疗后病情明显好转,但不能除外细菌感染。

3 讨 论

3.1 流行病调查分析 本文调查显示2007年该院检验科呼吸道标本共检出细菌3 177株,其中包括真菌560株,占病原菌检出总数的17.63%。检出菌株以呼吸内科最为多见,占45.38%,与文献报道基本相同[6],但在本文调查中发现血液科真菌检出率较低,其原因可能与临床对这类高危患者进行唑类药物预防应用有关。

3.2 病原学及药敏结果调查分析 本文调查结果表明,分离的560株真菌中白假丝酵母菌(即白色念珠菌)占66.79%,与近年来国内多家医院对临床标本中分离的真菌统计结果基本一致[7-8];其中362例白色念珠菌行药敏试验发现对各类抗真菌药物均敏感,未发现耐药菌株,这与国内李绍红[9]报道的数据不同。由于白色念珠菌对氟康唑敏感,且该药口服吸收生物利用度高达90%,在痰液中药物浓度与血浆浓度相近,适合于治疗肺部真菌感染。其次不同菌株对5种抗真菌药物的敏感性不同,对两性霉素 B、5-氟胞嘧啶敏感率较高,达99.81%以上,对氟康唑、伊曲康唑敏感性低,耐药率高,且光滑假丝酵母菌、克柔假丝酵母菌对氟康唑几乎天然耐药,这与近年来国内一些报道一致[10-11]。同时各真菌对伏立康唑表现出较高的敏感率,为99.17%,据文献报道伏立康唑治疗116例曲霉感染患者,临床有效率为48.00%,其作为一种新的治疗药物,应受到临床医生重视[12]。

3.3 诊治现状及分析 由于肺部真菌感染临床表现常无特异性,早期诊治困难,未经及时治疗的肺部真菌感染患者的病死率可高达30%～80%[3]。本文调查发现未经及时治疗的肺部真菌感染患者的病死率为50.00%,明显高于治疗组。而且该院对于肺部真菌感染的诊断同目前国内大部分医疗机构一样,主要依靠真菌涂片及真菌培养,以临床诊断为主,占肺部真菌感染的95.83%,组织活检明确诊断者少见,仅占1.67%。但是单纯涂片和培养很难区分是定植还是感染[13],因此寻找新的、可以推广的深部真菌感染的诊断方法迫在眉睫。血清中半乳甘露聚糖(GM)在真菌感染早期能被检测,据朱小敏等[14]报道对真菌感染高危人群用ELISA连续检测GM能明显提高该试验的特异度和阳性预测值,且可根据血清GM滴度的变化估计疾病播散程度,判断患者的治疗反应和预后,是一种良好的辅助诊断肺曲霉病的方法。

由于医生对真菌感染的认识参差不齐,部分医生见到痰液培养真菌(+)即给予抗真菌治疗;本文调查发现,186例真菌定植患者中32例(17.20%)给予抗真菌治疗;其次,继发性感染常呈双重感染或复合感染,难以定主次。本文调查发现,21例(6.42%)患者同时发现细菌及真菌感染,并同时给予抗真菌及细菌治疗。另外,当确定为真菌感染后治疗不规范:(1)没有及时用药治疗或甚至没给予治疗,本次调查发现7例由于未及时用药而使感染及病情加重、死亡,3例病情恶化;(2)治疗时间短,有的仅用药1～3 d,病情稍好转就停药;(3)经过治疗后,83.02%(88/106)病例没有进行影像学和(或)病原学复查,只根据症状、体征来决定是否停药,故不能准确判定其治疗疗效;(4)根据抗生素、细菌和白色念珠菌三者的相互作用的体外研究结果[15],在抗真菌治疗的同时,应停用广谱抗生素或改用窄谱抗生素,而本调查中98.33%(118/120)以上病例仍在使用广谱抗生素。

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Drug resistance analysis and evaluation of clinical outcome of invasive pulmonary fungal infections

Zhao Na1,2,Chen Hong1△,Tao Juan1
(1.Department of Respiratory Medicine,the First Af f iliated Hospital of Chongqing Medical University,Chongqing 400016,China;2.Department of Respiratory Medicine,the Ninth People′s Hospital of Chongqing,Chongqing 400700,China)

ObjectiveTo investigate the results of identification and drug resistance of the fungi,and the proportion of pathogenic bacteria of respiratory system,as well as,the status of the diagnosis and treatment of invasive pulmonary fungal infections.MethodsAll of the in-patient medical records with the sample of fungi were selected in respiratory system in the first affiliated hospital of chongqing medical university,using the method of the case of retrospective study,reading,analyzing and summarizing the data of the cases.ResultsIn all the pathogenic bacteria found in respiratory system,fungi accounted for 17.63%,with candida albicans(66.79%),mucor(0.18%)and aspergillus(0.18%).The sensitivities of the fungi to 5-fluorocytosine,amphotericin B,voriconazole were higher than those to fluconazole and itraconazole,more than 99.17%.Diagnoses of pulmonary fungal infection were common in clinical diagnosis,but rare in confirmed cases.The main drug was fluconazole,but the time of the treatment was not certain and the using of the drug was not standard.ConclusionThe diagnosis standard of pulmonary fungal infection should be strictly controlled,antifungal agents should be rationally used,and deficient or over diagnosis and treatment of pulmonary fungal infection should be avoided.

retrospective studies;candida albicans;invasive pulmonary fungal infection

10.3969/j.issn.1671-8348.2011.06.025

A

1671-8348(2011)06-0576-03

△通讯作者,Tel:13101380901;E-mail:hopehong2003@y ahoo.com.cn。

2010-08-25

2010-12-25)

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