甲巯咪唑诱发抗中性粒细胞胞质抗体相关性小血管炎伴IgA沉积1例

张格妙 徐 虹 沈 茜 郭 维 周利军

1 病例资料

患儿，女，8岁，因“肉眼血尿40 d”入住复旦大学附属儿科医院(我院)。追问病史20个月前外院曾诊断为桥本甲状腺炎，因甲状腺功能亢进，口服甲巯咪唑5 mg·d-1，每日1次，治疗2年。外院肾脏活检病理诊断为IgA肾病(局灶节段增生型)，予甲泼尼龙冲击治疗1次，口服霉酚酸酯0.375 g ，每日2次。

个人史无特殊描述。家族中无类似疾病史。

入院查体:T 37℃, P 86·min-1,R 18·min-1,血压102/75 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。甲状腺触诊未及肿大。眼睑无水肿。双肺呼吸音清,未闻及干、湿性啰音。心律齐,未闻及病理性杂音。腹部平软无压痛，未扪及包块,肝、脾肋下未触及。肾区无叩痛，双下肢无水肿。神经系统检查未见异常。

实验室检查：尿常规：RBC满视野，尿蛋白(+++)，24 h 尿蛋白：2.109 g。尿钙/肌酐：0.03。血常规：Hb 107 g·L-1，WBC 8.6×109·L-1，N 0.65，L 0.29，PLT 265×109·L-1。肾功能：BUN 10.9 mmol·L-1，Cr 59μmol·L-1； 总蛋白59.1 g·L-1，白蛋白35.8 g·L-1。CRP 5 mg·L-1，ESR 14 mm·h-1，抗人体球蛋白(COOMS)试验(-)，C3 1 220 mg·L-1，C4 260 mg·L-1。 IgA 1 150 mg·L-1，IgG 8.25 g·L-1，IgM 1 070 mg·L-1。结核抗体和肝炎系列均(-)，自身抗体：ds-DNA、ENA-RNP/Sm、-Sm、-SSA、-SSB、-Scl-70、-Jo-1均(-),抗心磷脂抗体(-), 甲状腺功能: T30.616 nmol·L-1，T4128.8 nmol·L-1，TSH 66 IU·L-1，FT31.68 pmol·L-1，FT421.28 pmol·L-1, 甲状腺过氧化物酶抗体(TPO) 1 000 U·mL-1，甲状腺球蛋白20.86 μg·L-1；甲状腺受体抗体3.06 μg·mL-1。间接免疫荧光法：P-ANCA(+)，胞质型抗中性粒细胞胞质抗体(C-ANCA)(-)；酶联免疫吸附法：抗蛋白酶3(PR3)2.3 RU ·mL-1；抗髓过氧化物酶(MPO) 135.4 RU ·mL-1(正常值<20 RU ·mL-1)。抗核抗体ANA弱阳性。

影像学检查：胸部X线片两肺未见渗出。B超示：双侧甲状腺欠均质增大；双肾肿胀伴损害；肝、脾、膀胱及输尿管未见明显异常。

外院肾脏活检病理片经我院病理科重新阅片，光镜下可见近半数肾小球有病变，上皮细胞、内皮细胞和系膜细胞弥漫增生，炎性细胞浸润，个别入球动脉内膜增厚。部分小球入球血管袢节段性坏死，系膜基质重度增生，基底膜不厚，毛细血管袢受压闭塞，球囊黏连及囊周纤维化，系膜细胞增生或有新月体形成，肾间质淋巴细胞浸润，小管间质中度病变，病变小球周围可见灶性小管萎缩，小管上皮肿胀，颗粒变性，部分肾小管有红细胞、蛋白管型(图1)。间质灶性纤维化伴大量慢性炎性细胞密集及泡沫。经Masson染色，肾小球系膜区有嗜复红物沉积，病理诊断：IgA肾病(局灶节段增生型)。

图1 患儿肾脏活检病理学检查结果

注 A:肾小球毛细血管袢纤维素样坏死；B：肾小球新月体形成

治疗和转归：入院后考虑药物性抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关性血管炎，IgA肾病(Ⅲ级，局灶节段增生型)，桥本甲状腺炎。在监测甲状腺功能正常的情况下停用甲巯咪唑 ，给予甲泼尼龙500 mg·d-1冲击治疗2个疗程，后口服泼尼松1 mg·kg-1。并予环磷酰胺0.6 g冲击1次后，肉眼血尿消失，转为镜下血尿15～20·HP-1,尿蛋白从(+++)减至(+)，24 h尿蛋白定量0.5 g，出院随访。第2次入院拟行环磷酰胺冲击治疗时，因细胞免疫功能抑制明显，遂停止环磷酰胺冲击治疗，予IFN等对症治疗。患儿治疗第3个月，复查核周型ANCA(P-ANCA)、C-ANCA及ANA均(-)；PR3 0.4 RU·mL-1，MPO 14 RU·mL-1， 尿蛋白(-)，镜下血尿2～5·HP-1，甲状腺功能正常。治疗第4个月免疫功能恢复，逐加用霉酚酸酯每次0.25 g，每日2次，口服1个月后尿蛋白转阴，1周后霉酚酸酯减量至0.125 g，每日2次。1个月后因合并感染，肉眼血尿复发1次，蛋白尿(+++)，再次予霉酚酸酯0.75 g·-1(分0.5 g和0.25 g服用)，口服1个月；甲泼尼龙500 mg·d-1冲击治疗1个疗程。尿蛋白(+)，肉眼血尿消失，镜下血尿6～8·HP-1。

2 讨论

小血管炎是以小血管壁炎症、纤维素样坏死为病理的自身免疫性疾病, 可累及多系统和多脏器。ANCA 相关性小血管炎主要包括韦格纳肉芽肿、显微镜下多血管炎、节段坏死性肾炎和新月体性肾炎及变应性肉芽肿性血管炎。ANCA是一组以中性粒细胞和单核细胞胞质成分为靶抗原的自身抗体，C-ANCA靶抗原主要是PR3，与韦格纳肉芽肿密切相关，P-ANCA靶抗原主要是MPO，与显微镜下多血管炎、新月体性肾炎密切相关。ANCA 相关性小血管炎的临床表现多样化，常累及肾脏，其典型的病理改变为微血管炎性反应，局灶节段纤维素样坏死和(或)新月体性肾炎，电镜下免疫复合物少或无，亦有表现为系统性红斑狼疮或间质性肾炎的报道[1，2]，血液和肾脏中ANCA阳性。

与ANCA相关的小血管炎的诊断主要依据是:①有肾脏受累的临床表现；②可伴有或不伴有肾外的临床表现；③ANCA(+)，C-ANCA合并抗PR3抗体(+)，P-ANCA合并抗MPO(+)，两者用于诊断小血管炎的特异度可达99%；④肾活检是诊断原发性小血管炎的金标准。组织病理检查提示寡免疫复合物沉积的小血管炎病变，如局灶、节段性纤维素样坏死性的小血管病可以确诊。肾活检更常见到的是肾小球毛细血管袢纤维素样坏死和新月体形成。

Bonaci-Nikolic等[3]在原发性和药物引起的ANCA相关性血管炎研究中发现，原发性血管炎更易出现多系统表现，如皮肤损害、关节痛和肺部损害等，且病程长；而药物性血管炎易出现ANA、IgM型抗心磷脂抗体、抗组蛋白抗体等多种抗体，且停药后ANCA较快转阴[4]。本文报道的患儿起病初有肾脏损害，以肉眼血尿、蛋白尿就诊，且无呼吸系统等肾外脏器受累表现, 病程中肾功能正常，ESR、CRP均正常，ANA弱阳性，P-ANCA(+)，MPO(+)，肾脏活检示节段性血管袢坏死，新月体形成。实验室检查可以除外其他继发性肾脏疾病(如系统性红斑狼疮、紫癜性肾炎等)。结合有服用甲巯咪唑2年病史，且在停用甲巯咪唑后，予甲泼尼龙冲击和霉酚酸酯口服治疗，蛋白尿、肉眼血尿均消失。P-ANCA转阴，MPO滴度正常，所以考虑该患儿为甲巯咪唑诱发的药物性ANCA相关性小血管炎。

常用的抗甲状腺药物主要为丙基硫氧嘧啶和甲巯咪唑。1993年，Dolman等[5]报道丙基硫氧嘧啶可引起ANCA相关小血管炎。目前中国丙基硫氧嘧啶引起ANCA 相关性小血管炎有36篇文献，成人较多。1995年，Huang等[6]首次报道甲巯咪唑可引起ANCA相关性血管炎,但关于儿童的报道并不多见。一项来自中国台湾的研究显示，42例毒性弥漫性甲状腺肿服用甲巯咪唑，平均ANCA的阳性率为7.1%[6，7]。

药物诱发的ANCA 阳性小血管炎是血管炎的一种特殊类型，肾脏血管分布丰富,血管炎累及肾脏的发生率约为60%。病理改变多样，肾组织中细胞性新月体、透明样变性和毛细血管袢纤维化可同时存在[8]；大多数表现为新月体性肾小球肾炎(93.8%)或肾小球膜增生性肾小球肾炎(6.3%)[9]。经典的血管炎肾脏病理电镜下可见寡免疫复合物，但该患儿肾活检光镜下除了节段性血管袢坏死和血管炎表现，同时有IgA沉积。Yu等[10]对15例丙硫氧嘧啶所致ANCA阳性血管炎肾损害的研究显示，约50%的患者肾脏病理有免疫复合物沉积，因此丙硫氧嘧啶所致血管炎的肾脏损害亦有其异质性，而非均为寡免疫复合物型。还有研究者曾发现血管炎韦格内肉芽肿、变应性肉芽肿性血管炎患者肾脏穿刺病理有IgA沉积。一项关于ANCA相关性小血管炎患者肾脏免疫复合物沉积的研究发现，23例多数为系膜和内皮下IgM沉积，有6例主要为IgA沉积，与经典的寡免疫复合物型血管炎相比，有免疫复合物沉积者蛋白尿及低补体血症更明显，肾小球细胞增生亦较显著[11]。最近亦有报道发现1例服用丙硫氧嘧啶 6年后出现ANCA相关性小血管炎合并HSPN及抗磷脂抗体综合征，其皮肤及肾脏病理检查均显示有IgA沉积[12]。另外，继发性IgA肾病患者肾组织病理学检查示有大量炎细胞浸润，特别是合并有嗜酸性粒细胞或中性粒细胞；血管及间质小管的病变较肾小球病变更为突出。肾组织中有大量免疫物沉积时则高度提示继发可能[13]。本例患儿肾活检病理可见炎细胞浸润，肾小管间质中度病变，间质大量灶性纤维化，大量炎性细胞密集，IgA、IgM沉积提示有药物性ANCA血管炎引起的继发性IgA肾病的可能。但是ANCA阳性能否引起IgA沉积目前尚无定论，需要进一步研究和随访。

桥本甲状腺炎是自身免疫性甲状腺疾病(AITD) ，当患者出现蛋白尿时称为AITD相关性肾病。国内外学者报道AITD相关性肾病的病理分类有IgA肾病、微小病变肾病和新月体性肾炎。临床多表现为蛋白尿,伴有少量镜下血尿,蛋白尿可出现在AITD前后或同时[14]。可能是甲状腺球蛋白和甲状腺微粒体抗原在肾小球基底膜外沉积导致原位复合物形成，在肾小球上可观察到甲状腺球蛋白抗体(TG2Ab) 和甲状腺微粒抗体(TM2Ab)的分布[15]。本例患儿甲状腺炎及甲状腺功能恢复良好，复查甲状腺功能均正常。临床不倾向甲状腺相关肾脏损害诊断，但仍需随访。

研究发现丙硫氧嘧啶可在中性粒细胞内与MPO结合,引起MPO分子结构改变，导致某些敏感个体产生抗MPO抗体[16]。药物的毒性代谢产物、ANCA 和中性粒细胞的脱颗粒反应释放的氧自由基和蛋白酶,均可引起小血管炎。有学者认为甲巯咪唑与丙硫氧嘧啶的结构相似，杂环内都含有硫代基团，可引起交叉反应[17]。所以甲巯咪唑等抗甲状腺药物如肼屈嗪、普鲁卡因酰胺和青霉胺等引起小血管炎发病机制可能相同或类似[9]。

抗甲状腺药物性ANCA相关小血管炎的早期诊断、及时应用细胞毒药物和糖皮质激素对降低病死率、减少并发症有重要意义[18]。本例患儿在口服糖皮质激素治疗同时，口服霉酚酸酯治疗，尿蛋白转阴，肉眼血尿消失，ANCA转阴。但治疗过程反复了一次，除与感染有关外，还可能与患儿细胞免疫功能曾明显低下，免疫抑制剂的疗程减量有关。Nowack等[19]报道,霉酚酸酯与糖皮质激素联合治疗4例ANCA阳性血管炎,疗程7～10个月，病情稳定,无血管炎复发,ANCA滴度下降。且有效预防疾病的复发。叶华等[20]对丙硫氧嘧啶诱发的ANCA阳性的甲状腺功能亢进45例患者随访研究发现，13例有肺和(或)肾脏受累的血管炎患者依病情轻重分别应用了糖皮质激素或与环磷酰胺联合治疗，所有患者均在1年内停药，随访期间小血管炎均未复发。由于药物性小血管炎的发病与抗甲状腺药物密切相关,在疗程上停用抗甲状腺药物后,应用免疫抑制剂的疗程可以短于原发性小血管炎的疗程。

抗甲状腺药物引起ANCA 阳性小血管炎虽然少见,但表现多种多样,尤其是肺、肾脏受累,重者危及生命。建议对服用抗甲状腺药物患者应予重视。一旦怀疑本病，应停用抗甲状腺药物。诊断首先取决于肾脏病理活检对血管炎的诊断和ANCA 等相关抗体的检测，同时判断与药物的相关性，并进行ANCA 及其靶抗原检查。可予以糖皮质激素治疗,必要时加用免疫抑制剂,对于仅有自身抗体阳性而无系统损害者应密切随访。综合考虑既往肾病史、服用药物时间和其他系统受累情况，观察肾功能受损的进展情况，必要时考虑行重复肾穿刺以协助诊断，指导临床治疗。

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