酰基吡唑啉酮希夫碱及配合物的合成、结构及生物活性*

李 鹏,李锦州

（哈尔滨师范大学 化学化工学院，黑龙江 哈尔滨 150025）

酰基吡唑啉酮希夫碱及配合物的合成、结构及生物活性*

李 鹏,李锦州**

（哈尔滨师范大学 化学化工学院，黑龙江 哈尔滨 150025）

综述了酰基吡唑啉酮希夫碱及配合物的合成、结构和生物活性。介绍了非水溶剂法、固相合成法、水相合成法、溶剂热合成法等配合物合成方法。分析了酰基吡唑啉酮希夫碱参与过渡金属、稀土金属配位成键的方式，以及相应配合物空间构型为四面体、平面正方形、八面体、十二面体的结构关系。讨论了标题化合物对金黄葡萄球菌、枯草杆菌、大肠杆菌等的抑制作用。

酰基吡唑啉酮;希夫碱;配合物;晶体结构;抗菌活性

前 言

酰基吡唑啉酮是一类含有氮杂环的β二酮类试剂，广泛作为萃取剂用于金属离子的分离。该试剂及其配合物具有一定的传递电子、磁交换作用和发光性，已引起关注[1]。其二酮官能团易与有机胺类化合物缩合形成希夫碱，由于含有N、O等多个配位原子,可与各种金属离子形成类型各异的配合物。此类物质表现出明显的生理学活性、抗菌、抗结核、抗癌等药理作用,已应用于新药中间体合成、新型催化剂、生物调节剂、分析试剂等方面[2～3]。研究酰基吡唑啉酮希夫碱及其配合物的合成、结构，对于深入考察其生理、药理活性的作用机理、构造、稳定性等方面均有理论价值和实际意义。近年来，伴随现代分析仪器的普及，酰基吡唑啉酮希夫碱及配合物的晶体学研究也有较大进展，推动了相应化合物结构的研究。本文主要从酰基吡唑啉酮希夫碱及配合物的合成方法、结构和生物活性等几个方面进行介绍。

1 酰基吡唑啉酮希夫碱及其配合物的合成

1.1 酰基吡唑啉酮希夫碱的合成

一般在非水溶剂中，酰基吡唑啉酮与等物质的量的有机胺回流缩合生成希夫碱[4～5]，其反应机理是-C=O与-NH2加成之后再消去一个水分子，生成-C=N-键。因加成速度与溶剂的极性有关，往往选择溶解性好，极性较强的醇为溶剂。酰基吡唑啉酮在无水乙醇中加热溶解至沸腾，然后按照一定的比例缓慢滴加有机胺的醇溶液，继续回流至析出沉淀。

1.2 配合物的合成

配合物的合成方法主要有非水溶剂法[6]、固相合成法[7]、水相合成法、溶剂热合成法[8]。

非水溶剂法，适合于希夫碱配体和金属盐在有机溶剂中的溶解度较大时,常用的有机溶剂是醇、酮、酯、二氧六环、二甲基亚砜等。4-酰基吡唑啉酮希夫碱溶于热有机溶剂中，按一定比例加入含有过渡金属离子（Cu、Zn、Co、Ni、Mn、Ag、Cr）、稀土金属离子（La、Nd、Sm、Eu、Gd、Dy、Tb）盐的有机溶剂加热回流，数小时后在反应器底部可出现相应的配合物沉淀。

固相合成法，过渡金属如 Mn（Ⅱ）、Co（Ⅱ）、Ni（Ⅱ）、Pb（Ⅱ）、Cu（Ⅱ）配合物适合通过此方法进行合成。将酰基吡唑啉酮希夫碱与二价金属盐固体按2∶1比例混合，有时加几滴溶剂（如无水乙醇），放入玛瑙研钵中充分研磨，使其反应均匀。该方法可以在室温或加热条件下进行。

水相合成法，将酰基吡唑啉酮希夫碱溶解于碱性水溶液中,与金属离子水溶液加热搅拌反应,有时加入少量乙醇促进其反应。

溶剂热合成法，将4-酰基吡唑啉酮希夫碱与金属盐按比例混合，移入高压反应釜中，加入适量溶剂，在超过溶剂沸点40～60℃的条件下加热，使体系固、液、气三相共存。例如将Zn的醋酸盐与酰基吡唑啉酮希夫碱按一定比例混合，加入少量无水乙醇，置于高压反应釜，于120℃加热数小时，然后缓慢降至室温，可得到相应产物。这种方法有利于化合物分子的构建，形成晶体，人们通过尝试此法合成了Cu、Ni等的配合物。

2 酰基吡唑啉酮希夫碱及其配合物的结构

酰基吡唑啉酮席夫碱一般存在以下4种互变结构（R1=苯基、取代苯基；R2=甲基、乙基、苯基、取代苯基；R3=烷基、苯基、杂环基等；R4=烷基、芳香基等），主要以Ⅰ式和Ⅳ式存在[3]。

贾殿赠等[9～10]对一些酰基吡唑啉酮席夫碱的晶体结构研究发现，这类化合物的C=O、C=N官能团键长介于单键与双建之间，分子内形成了一个大共轭体系，认为以烯胺酮式结构（即Ⅳ式）存在。王瑾玲等[11]在用HPMBP（1-苯基-3-甲基-4-苯甲酰基-5-吡唑啉酮）与邻、间、对氨基酚缩合制备了3种缩氨基酚希夫碱，发现产物的红外吸收光谱中出现了吡唑啉酮环外的C=N伸缩，原有吡唑啉酮环上的C=O伸缩振动还存在，表明酰基吡唑啉酮希夫碱分子内存在亚胺氮与胺基氮的互变异构现象，并提出其互变反应机理可能为HPMBP与氨基首先发生缩合反应形成希夫碱异构体Ⅰ，然后电子离域发生分子内质子迁移，形成希夫碱异构体Ⅱ。在晶体中，希夫碱分子间可能存在氢键，增强了体系的稳定性[12]。希夫碱中的C=C、C=N形成共轭，会增加希夫碱的稳定性，如能形成大共轭体系的苯甲酰基、呋喃甲酰基、噻吩甲酰基等吡唑啉酮希夫碱报道较多。

通过对希夫碱配合物的红外光谱、核磁共振谱、X-单晶衍射分析等研究表明希夫碱主要是以烯胺酮式或者亚胺醇式结构进行配位，两者的配位方式相同。红外光谱、核磁共振谱可观察到希夫碱C=N、C=O的特征吸收峰和C原子的化学位移配位前后的变化情况。希夫碱通过C=N上的N原子和C=O上的O原子配位，形成配合物后，配体的原有的共轭体系遭到破坏,离域共轭效应减弱,配体会发生扭曲[13]。希夫碱配体的配位原子个数不同，伴随金属离子种类的差异，形成配合物的空间构型也不同。

过渡金属Cu（Ⅱ）、Ni（Ⅱ）、Fe（Ⅱ）、Zn（Ⅱ）、Co（Ⅱ）、Mn（Ⅱ）等与希夫碱配体形成四配位或六配位配合物，其空间构型是四面体、平面四边形、八面体结构。单胺希夫碱含两个配位原子，受到空间位阻限制，四配位时双配体与金属离子生成的配合物，空间构型以微扭曲四面体结构为主[14～16]。双胺希夫碱含四个配位原子，四配位是平面正方形结构[17～18]。多数六配位配合物的空间结构以扭曲八面体为主[19]。与稀土金属离子 La（Ⅲ）、Nd（Ⅲ）、Sm（Ⅲ）、Eu（Ⅲ）、Tb（Ⅲ）、Dy（Ⅲ）、Gd（Ⅲ）、Yb（Ⅲ）、Y（Ⅲ）等形成的配合物，由于中心离子半径大，往往八配位[6,25～26]，空间构型是十二面体、四棱柱或者四方反棱柱。例如李锦州等合成的4-呋喃甲酰基吡唑啉酮缩邻苯二胺稀土配合物[RE（PMαFP）2Pen（NO3）2]NO3，RE 与双胺希夫碱提供两个O、两个N配位原子形成平面四边形，位于平面的上下方的两个分别提供双齿氧与RE配位，形成八配位的四方反棱柱结构。

3 晶体结构研究

晶体的培养以溶剂挥发法和溶剂热法为主，已报道的酰基吡唑啉酮希夫碱配体及其配合物的晶体构型多数是单斜和三斜晶系（见图1）。晶体结构直接体现了分子的空间构型，能够直观地表明配体的配位方式、键长和键角的情况。

李锦州等以呋喃甲酰基、噻吩甲酰基等杂环酰基吡唑啉酮，合成了一些新型希夫碱配体与配合物，通过溶剂挥发法培养了一系列晶体。图1a是呋喃甲酰基吡唑啉酮缩对溴苯胺的晶体结构[21]，为三斜晶系，分子间以氢键反向相连。图1b是呋喃甲酰基吡唑啉酮缩正丁胺的晶体结构[22]，为单斜晶系，图1c是呋喃甲酰基吡唑啉酮缩乙二胺的的晶体[12]，为斜方晶系。晶体数据表明这3个化合物均以Ⅰ式结构形成分子内氢键。通过对晶体结构的分析，希夫碱配体一般通过C=O中氧和C=N中氮原子与金属离子配位，例如图1d是呋喃甲酰基吡唑啉酮缩对氯苯胺合锌配合物的晶体[14]为三斜晶系，Zn离子与配位原子形成变型四面体的构型，配位原子与中心离子间生成Zn-O和Zn-N键，相对于配体而言，配合物中的C=O键变长、C=N键长变短。晶体内存在分子间氢键，配合物分子按某一方向规则的排列，使晶体稳定性增加。分子中所有原子不共平面，中心离子与配位原子形成的螯合环、吡唑啉酮环、4-杂环之间有一定夹角。

暴峰等以4-苯甲酰基吡唑啉酮为母体合成了一些希夫碱及 Cu、Ni、Fe、Zn、Co 等金属配合物[15，16,19]，图1-e是4-苯甲酰基吡唑啉酮缩邻甲基苯胺合铜晶体结构，为三斜晶系。中心离子Cu四配位，形成扭曲四面体的空间构型。图1f是4-苯甲酰基吡唑啉酮缩苯胺合钴的晶体结构，为单斜晶系。中心离子Co六配位，形成扭曲八面体的空间构型。贾殿赠等[10]、王瑾玲[11]对4-苯甲酰基吡唑啉酮缩氨基脲希夫碱及配合物晶体结构和抗菌活性进行了研究。Elmar等[23]分析了1-烷基-3-甲基-4-烷酰基缩单胺类希夫碱及铜配合物的晶体结构。Suratla等[24]合成了4-甲酰基吡唑啉酮缩乙二胺、缩邻苯二胺及Mn配合物，研究了相应的晶体结构。中心离子Mn（Ⅱ）呈六配位，与希夫碱配体的四个配位原子构成平面，配位的溶剂分子位于平面的上下，形成八面体空间构型。Lacour等[17，18]研究了4-甲酰基硫代吡唑啉酮缩有机胺希夫碱及Ni（Ⅱ）、Cu（Ⅱ）、Zn（Ⅱ）配合物的晶体结构、自旋作用、外消旋作用和电化学性质。迄今为止，所报道的杂环酰基吡唑啉酮双胺希夫碱和氨基酸希夫碱晶体结构工作不多，鲜见其金属配合物晶体结构研究，有待于在此方面进一步开展工作。

图1 部分酰基吡唑啉酮希夫碱及配合物晶体结构Fig.1 The crystal structure of some acylpyrazolone Schiff base and its complexes

4 酰基吡唑啉酮希夫碱及金属配合物的生物活性

酰基吡唑啉酮希夫碱及金属配合物对金黄葡萄球菌、枯草杆菌、大肠杆菌、白菜软腐病菌、菜豆荤疫菌等具有良好的抑菌活性,抗菌实验采用离体的含毒介质法和抑菌圈法。不同希夫碱抑菌能力不同，形成配合物后,抑菌活性增强,说明金属离子的加入增强了化合物的杀菌活性[25～26]。李锦州等认为配体和配合物的抗菌活性中心位于亚氨基,通过对配体和配合物电子结构的研究发现配体与金属离子形成配合物后亚氨基氮原子电子转移,负电荷减少，LUMO能级显著下降，这意味着易得电子，氧化能力增强，其抗菌活性随之增强，使得配合物具有了比配体强的氧化杀菌能力[27]。

希夫碱及其金属配合物的浓度的大小，与抑菌作用也非正比例关系，而是在某一浓度时呈现最大抑菌作用[3]。此外，不同金属的配合物其抑菌作用的程度也不相同，例如钴系列酰基吡唑啉酮希夫碱配合物比相应的铜、镍和锌的抑菌活性强[13,28]，这可能与钴自身的生物学性质有关系，因为钴离子能影响蛋白质、氨基酸、辅酶及脂蛋白的合成，同时也易与氧结合，因此对细菌生长有一定的抑制作用。

5 结语

综上所述，酰基吡唑啉酮希夫碱及金属配合物的合成可采取非水溶剂法、固相合成法、水相合成法、溶剂热合成法等方法。希夫碱通过C=N上的N原子和C=O上的O原子配位，相应配合物以4、6、8配位的形式居多，空间构型为四面体、平面正方形、八面体、十二面体。这些化合物均具有较好的抗菌生物活性。但杂环酰基吡唑啉酮双胺希夫碱、氨基酸希夫碱及金属配合物晶体结构研究较少，在其它领域的应用研究还不够深入。伴随着其它配体、有机金属小分子的参与作用，会进一步增强酰基吡唑啉酮希夫碱金属配合物的生物活性、发光特性。双核、多核配合物的合成与结构研究也将促使该领域研究朝着链状结构、空间网状结构的超分子功能材料、新型催化材料方向发展。

［1］OKAFOR E C.The metal-complexes of heterocyclic beta-diketones and their derivatives.2.Lanthanide chelates of 1-phenyl-3-methyl-4-acetylpyrazolone-5 （HPMAP）［J］.Polyhedron,1983,2（5）：309～316.

［2］DESAIAB,DESAIPB,DESAIKB.Synthesis of some Schiff bases thiazolidinones and azetidinones from 2,6-diamino bonzol［1,2-d：4,5-d’］bisthiazole and their anticancer activities［J］.Hetercycl Commun,2001,7（1）：83～90.

［3］朱华玲,张欣,董梅，等.PMBP缩氨基酸酯席夫碱及其金属配合物的合成、表征和抑菌活性［J］.天津师范大学学报：自然科学版,2005,25（3）：5～8.

［4］李锦州,安郁美,于文锦，等.新席夫碱萃取剂（HPMαP）2EN的合成及其在反相纸色谱中应用的研究［J］.化学试剂,1996,18（6）：327～329.

［5］王瑾玲,丁锋,郁铭.1-苯基-3-甲基-4-苯甲酰基-5-吡唑啉酮与对氨基苯乙酮的缩合反应、量化计算和抑菌活性［J］.有机化学,2004,24（11）：1423～1428.

［6］李锦州,安郁美,王天赤，等.噻吩甲酰基吡唑啉酮缩氨基酸稀土配合物的合成、表征及生物活性［J］.无机化学学报,2004,20（8）：983～986.

［7］冯婷,刘浪,贾殿赠.吡唑啉酮衍生物过渡金属配合物的合成与表征［J］.新疆大学学报：自然科学版,2004,21（4）：335～338.

［8］张秀英,张有娟,李青，等.我国Schiff碱配合物的研究进展［J］.化学研究与应用,2002,14（1）：9～14.

［9］吉亚丽,刘浪,贾殿赠.N-（1-苯基-3-苯亚甲基-5-吡唑啉酮）硝基苯甲酰肼（PMBP-PNH）的合成和晶体结构［J］.结构化学,2001,21（5）：553～556.

［10］刘广飞,刘浪,贾殿赠，等.含吡唑啉酮氨基脲类化合物的合成及结构［J］.化学学报,2004,69（7）：697～702.

［11］王瑾玲,张姝明,张欣，等.PMBP缩氨基脲的合成、晶体结构及抑菌活性［J］.化学学报,2001,61（7）：1071～1073.

［12］LI JIA-MIN,LI JIN-ZHOU.Synthesis and Crystal Structure of N,N'-Bis-［（1-phenyl-3-methy-l-5-oxo-4-pyrazolinyl）-αfuryl methylidyne］ethylenedimine［J］.Chin.J.Struct.Chem,2010,29（10）：1552～1556.

［13］张姝明,李培凡,郁铭，等.PMBP缩1-萘胺合钴（Ⅱ）配合物的合成和晶体结构［J］.无机化学报,2004,20（4）：439～442.

［14］张恒强,李锦州,张永，等.一维链状酰基吡唑啉酮配合物Zn（C26H15N3O2Cl）2的合成、晶体结构及热稳定性［J］.无机化学学报,2008,24（1）：1～4.

［15］BAO FENG,LU XING-QIANG.Syntheses,structures and catalytic activity of copper（II） complexes bearing N,O-chelate ligands［J］.J.Organometal.Chem.,2006,691：821～828.

［16］LU XING-QIANG,BAO FENG.Vinyl polymerization of norbornene catalyzed by a series of bis（b-ketoiminato）nickel（II）complexes in the presence of methylaluminoxane［J］.Eur.Polymer J,2006,42：928～934.

［17］A LACOUR,M FINDEISEN.Metal（II）N2S2Schiff-base complexes incorporating pyrazoleorisoxazole （M=Ni,Cu or Zn）Spin states,racemization kinetics and electrochemistry［J］.J.Chem.Soc,Dalton Trans.,1997：121～128.

［18］O P ANDERSON,A LACOUR.Nickel（II）N2X2Schiff-base complexes incorporating pyrazole（X=NH,O or S）syntheses and characterization ［J］.J.Chem.Soc.,Dalton Trans.,1997：4539 ～4548.

［19］BAO FENG,LU XING-QIANG.Vinylicand ring-opening metathesis polymerization of norbornene with bis（b-ketoamine）cobalt complexes［J］.J.Org.Chem.,2008：5535～5544.

［20］李锦州,于文锦，蒋礼，等.呋喃基吡唑啉酮缩邻苯二胺稀土配合物的合成、表征及生物活性［J］.无机化学学报,2001,17（6）：888～891.

［21］ZHANG YONG,LI JIN-ZHOU.Synthesis and Crystal Structure of 5-Methyl-2-phenyl-4-［（2-p-bromophenylamino）-furylmethylene］-3（2H）-one［J］.Chin.J.Struct.Chem.,2008,27（5）：519～522.

［22］ZHANG HENG-QING,LI JIN-ZHOU.4-［（Z）-（n-Butylamino）（2-furyl）methylene］-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5（4H）-one［J］.Acta Cryst,2007,E63：35～36.

［23］J ELMAR,CLAUDIO JIMEENZI.Bis［1-n-hexyl-3-methyl-［1-（phenylimino）-propyl］-1H-pyrazol-5-olato］copper（Ⅱ）complex with a chelating alkylpyrazolone-based enamine［J］.Acta Ctyst.,2005,C61：m318～m320.

［24］K SURATIA,B T THAKER.Synthesis,spectral,crystallography and thermal investigations of novel Schiff base complexes of mangane（III） derived from heterocyclic-diketone with aromatic and aliphatic diamine ［J］.Spectrochim.Acta Part A,2010,75：235～242.

［25］李锦州,沙靖全，安郁美，等.呋喃甲酰基吡唑啉酮缩氨基硫脲希夫碱配合物的合成、表征及生物活性［J］.中国稀土学报,2002（20）：10～13.

［26］李锦州,于文锦,李刚.噻吩甲酰基吡唑啉酮缩乙二胺稀土配合物的合成、表征及生物活性［J］.应用化学,2000,17（3）：280～283.

［27］张桂玲,戴柏青,李锦州.酰基吡唑啉酮双希夫碱配合物的电子结构、成键性与生物活性［J］.无机化学学报,2003,19（12）：1331～1334.

［28］杨云,王瑾玲,李爱秀，等.PMBP与氯代苯胺的缩合反应和抑菌活性［J］.化学学报,2004,62（7）：720～724.

Synthesis Method,Structure and Biological Activity of Acylpyrazolone Schiff Base and Its Complexes

LI Peng and LI Jin-Zhou
（College of Chemistry and Chemical Engineering,Harbin Normal University,Harbin 150025,China）

The synthesis method,structure and biological activity of acylpyrazolone Schiff base and its metal complexes was reviewed.The nonaqueous solvent method,the solid phase synthetic,water phase synthetic and the solvent thermal synthetic methods were introduced.The coordinating mode of acylpyrazolone Schiff base with transition metal and rare metal ion and the structures of spatial configuration were analyzed,such as tetrahedron,planar square,octahedral,dodecahedron.The antibacterial activities of title compounds against S.aureus,B.subtillis,E.coli,etc were also discussed.

Acylpyrazolone;Schiff base;complex;crystal structure;antibacterial activities

TQ 421.12

A

1001-0017（2011）03-0043-05

2011-01-13 *

黑龙江省自然科学基金项目(编号：B201004)、哈尔滨师范大学科技发展预研项目(编号：08XYG-12)。

李鹏(1985-)，男，黑龙江七台河人，硕士研究生，从事配位化学方面的研究。

**通讯联系人：李锦州(1954-)，男，教授。