恩诺沙星β-环糊精包合物的制备

于 莲,胡海权,张 玉

(1.佳木斯大学药学院,黑龙江佳木斯154007;2.哈尔滨市华农威普动物保健品有限公司,黑龙江哈尔滨150025)

恩诺沙星β-环糊精包合物的制备

于 莲1,胡海权2,张 玉1

(1.佳木斯大学药学院,黑龙江佳木斯154007;2.哈尔滨市华农威普动物保健品有限公司,黑龙江哈尔滨150025)

目的:探讨恩诺沙星β-环糊精包合物的制备工艺并对制剂进行质量考察。方法:采用饱和水溶液法制备恩诺沙星β-环糊精包合物,通过L9(34)正交试验设计,以药物的包封率为考察指标,综合评定后确定最佳制备工艺。结果:最佳包合条件恩诺沙星与β-环糊精比例为1:3、包合时间为1.5h、包合温度为60℃,平均包封率为50.01%。经差示扫描量热分析表明饱和水溶液法制备的恩诺沙星与β-环糊精形成包合物。结论:饱和水溶液法制备恩诺沙星β-环糊精包合物,方法简单、包封率较高、可操作性强。本课题为进一步研究恩诺沙星β-环糊精包合物提供了依据。

恩诺沙星;β-环糊精;包合物;正交试验

β-环糊精及其衍生物是近年来发展起来的新型药物包合材料,有很多优点:提高药物的生物利用度;提高在制剂过程中或在投药部位的稳定性;掩盖药物的不良臭味和降低刺激性等[1],在生物医学领域中受到极大的重视和广泛应用。恩诺沙星又名乙基环丙沙星,为第一个畜禽专用的氟喹诺酮类药物,具有抗菌谱广、杀菌活性强、体内分布广泛、与其它抗菌药物无交叉耐药性等特点[2],现已广泛应用于兽医临床[3]。实验通过恩诺沙星β-环糊精包合物的制备研究,以寻找掩盖恩诺沙星苦味的包合物工艺条件,提高药物的稳定性,从而更好的应用于动物疾病的治疗当中。

1 仪器与试药

1.1 仪器

S-54型紫外分光光度计(上海棱光技术有限公司);GZX-9140MEB型电热恒温鼓风干燥箱(上海博讯实业有限公司);DTA 404 PC高温差热分析仪(德国耐驰公司);FA 2004型电子分析天平(上海恒平科学仪器有限公司);HH-2型电子恒温水浴锅(苏州威尔实验用品有限公司);79-1型磁力加热搅拌器(山东邺城华鲁电热仪器公司)。

1.2 试剂

氯仿 (AR,天津市宏顺化工有限公司);氢氧化钠(AR,天津市广成化学试剂有限公司);β-环糊精(CP,孟州市华兴生物化工有限公司);恩诺沙星(纯度≥98%,新昌朗博药业)。

2 方法与结果

2.1 含量测定

精密称取包合物0.1g,置于50mL容量瓶中,用0.1mol/L氢氧化钠定容,摇匀后精密吸取5mL于50mL容量瓶中,用0.1mol/L氢氧化钠稀释至刻度,紫外分光光度法测其在271nm处的吸光度值,记为A,将其代入标准曲线方程,计算含量。

2.2 恩诺沙星包封率的测定

在上述包合物中恩诺沙星含量测定的基础上,按包封率公式计算包合物的包封率。包封率计算公式:包封率=恩诺沙星含量/包合物实际重量×100%。

2.3 包合物的制备[4]

采用饱和水溶液法制备恩诺沙星包合物。取1g恩诺沙星,用少量0.1mol/L氢氧化钠溶解,另称取4gβ-环糊精加87mL蒸馏水在40℃水浴锅中制成饱和溶液,在磁力电动搅拌下,将恩诺沙星溶液缓慢滴入到β-环糊精饱和溶液中,恒温搅拌30min停止加热,继续搅拌至室温,得白色混悬液,置冰箱中冷藏24h后,抽滤,用少量氯仿洗涤3次,60℃干燥即得。

2.4 正交试验优化处方工艺

在前期单因素考察的基础上,选定3因素3水平,按L9(34)正交试验设计表设计实验,以包封率E%为评价指标对各个处方进行评价,以回收率Re%和药物的含量P%综合优化最佳处方工艺,因素水平见表1,正交试验结果分析见表2。

表1 正交试验因素水平表

表2 方差结果分析

从表2可以看出,影响恩诺沙星β-环糊精包合物包封率的因素依次为A＞C＞B,即药物与包合材料的比例影响最大,其次是搅拌时间,温度因素的影响相对较小。结合Ki水平及回收率、药物含量测定结果,最终选择A2B2C3条件为最佳工艺条件,即恩诺沙星与β-环糊精投料比为1:3、包合温度60℃、搅拌时间1.5h,按此工艺条件进行重复试验得到包封率为51.01%、药品含量为46.12%、品回收率为95.70%。

2.5 恩诺沙星β-环糊精包合物的差示热分析

恩诺沙星、β-环糊精及恩诺沙星β-环糊精混合物、恩诺沙星β-环糊精包合物(后两者含有恩诺沙星、β-环糊精量与前两者相等)4种物质进行差示热分析扫描(扫描速度为20℃/min,升温速度为5℃/min,温度范围为50～ 275℃),扫描结果见图1。

图1 样品差示扫描量热曲线

从DSC图看出,恩诺沙星在216℃出现一吸热峰,β-环糊精在119℃出现一吸热峰,为水分蒸发峰,物理混合物虽有微弱的相互作用,但只是简单的混合而没有形成新的物质,包合物DSC曲线中恩诺沙星熔点峰消失,说明恩诺沙星和β-环糊精已形成包合物。

3 讨论

由含量测定可得出,恩诺沙星β-环糊精包合物的制备时,氢氧化钠用量不宜太多,因为氢氧化钠用量多,可使溶剂疏水性增加,从而使恩诺沙星只溶解于溶剂中而无法进入β-环糊精所提供的疏水腔道以形成包合物。恩诺沙星β-环糊精包合物紫外吸收扫描证明,恩诺沙星主药未发生化学变化,是通过物理包合作用形成的包合物,对包合物的熔点测定证明,包合物与恩诺沙星及混合物不同,已形成了新的物相。该研究采用饱和水溶液法制备了恩诺沙星β-环糊精包合物,所用药剂辅料来源广泛,价格低廉,制备成本较低,通过正交试验设计优选了制备工艺条件,该工艺简便易行,重复性好,有效的掩盖了药物的苦味,便于工业化生产。

[1]Song L,Purdy W C. Cyclodextrins and their applications in analytical chem istry[J].Chem Rev,1992,92(10):1457-1458

[2]应翔宇,钣朗.兽用新型抗菌药物恩诺沙星 [J].中国兽药杂志,1995,29(3):53-561

[3]Vancutsem P M,Babish J G,Schwark W S.The fluoroquinolone ant im icrobials:structure,ant im icrobial activity,pharmacokinetics,clinical use in domestic an imals and toxicity[J].CornellVet,1990,80(2):173-186

[4]陆彬.药物新剂型与新技术[M].北京:人民卫生出版社,1998,24-52

Preparation of enrofloxac inβ-cyclodextr in inclusion complex

YU Lian1,HU Hai-quan2,ZHANG Yu1
(1.Pharmacy College of Jiamusi University,Jiamusi 154007,China;2.Huanong Willhope An imalHealth Products Company,Harbin 150025,China)

Objective:To investigate the preparation of the inclusion complex of enrofloxacin βcyclodextrin(ENR- β-CD)and evaluate its quality.Methods:ENR- β-CD was prepared by saturated water solution method,and the formulation was optimized by L9(34)orthogonal experimental design,with drug encapsulation efficiency as index.Results:The optimum preparation conditions for inclusion were established as follows:theweight ratio of enrofloxacin and β-CD was1:3,inclusion temperaturewas 60℃ and inclusion time was 1.5h.Under the conditions,the average encapsulation efficiency was 50.01%.The formation of inclusion complex of ENR- β-CD was confirmed by DSC.Conclusion:ENR- β-CD is successfully prepared by the saturated solution,with a higher encapsulation efficiency and s implified operation,providing the scientific exper imental basis for the further research of ENR-β-CD.

:enrofloxacin;β-cyclodextrin;inclusion complex;orthogonal exper imental design

TQ 46

A

1008-0104(2011)01-0032-02

2010-07-20)

于莲(1961～)女,黑龙江佳木斯人,教授,学士,研究方向:靶向制剂研究。