锻炼干预癌症发生和发展的生物学机制

汪继兵,王人卫

1 前言

目前关于锻炼对癌症发生和进展的影响已有大量的流行病学研究[23],癌变研究的经典观点认为,癌症是启动、促发和增殖的连续模式,过程非常复杂。关于癌症的临床研究取得了很大进展,但是,对于锻炼干预癌变过程的生物学机制研究却很少。锻炼对癌症发生和发展的作用及其机制仍不清楚,鉴于此,本文在总结当前对癌变过程的基本认识的基础上,综述了锻炼干预癌症的生物学机制,指出锻炼可调节哪些与癌变有关的过程及其途径。

2 锻炼对致癌物致癌作用的调节

2.1 锻炼对致癌物激活的抑制作用

肿瘤启动开始于细胞内的遗传突变,这可能是因为自发的或致癌物诱导的DNA改变,例如,原癌基因和抑癌基因属正常细胞基因,但可以被引发突变导致细胞增殖失控或增加新生物转化几率[15]。多数化学致癌物具遗传毒性,与核和线粒体中的DNA形成共价加合物,所有致癌物代谢活化的一个共同特征是它们最终的DNA反应性致癌物是亲电子性的[53],致癌物转化为DNA反应性中间体通常由细胞色素 P450酶通过氧化作用催化[17],还有其他涉及致癌物激活作用的酶系统,如过氧化物酶和某些转移酶(如N-乙酰转移酶和硫转移酶）,这些酶均可提供调节致癌物激活的潜在靶点[24]。因此,用可清除亲电子体的内源性抗氧化剂或抗氧化酶来直接清除DNA反应性中间体,是调整癌变早期阶段的合理策略。

长期锻炼可影响外源性物质的生物转化,Frenkl等证明规律锻炼诱导了肝脏微粒体单加氧酶系统活性的增强,尤其是细胞色素P450、细胞色素b5、NADPH细胞色素还原酶[29]。有两项研究显示,8周跑台运动增加了肝脏[48]和肾脏[63]中的总细胞色素 P450含量,也增加了肾对乙酰氨基酚的脱乙酰基作用和氨基比林 N脱甲基酶的活性[63]。对健康男性的研究表明,细胞色素 P450 IA 2(CYPIA 2）活性在30天的训练后得到提高[80]。

2.2 锻炼对致癌物解毒的影响

除致癌物激活酶外,一系列II相酶对活化的致癌物有去毒作用,阻止它们结合到DNA,谷胱甘肽-S-转移酶(GSTs）的诱导作用是外源性化学物质解毒的一个重要途径[64],这类酶耦联大量不同底物到谷胱甘肽,把它们排出体外[30],这些酶对致癌物的解毒效率是决定外源性化学物质致癌性的关键因素。

锻炼增加肝脏谷胱甘肽-S-转移酶的表达[48]。在一项研究中,跑笼运动训练6周的雄性大鼠肝脏质量更高,肝脏中若干典型的生物转化酶总活性也更高,包括苯乙烯氧化水解酶、苄非他明 N-脱甲基酶、谷胱甘肽-S-转移酶等[85]。尽管只有有限的研究探究锻炼与致癌物解毒间的关系,但这些结果提示,锻炼可增强致癌物解毒途径中所需酶的可选择性。

3 锻炼对DNA修复过程和氧化损伤的调节

3.1 DNA的损伤和修复过程

正常情况下,细胞可通过不同的策略修复DNA损害,取决于损害的结构和在基因组中的位置[2],例如,DNA基链像烷基化这样的细小损伤可通过称为“基链切补修复”这一机制得到修复[72],这一过程包括损伤基链的移除,如移除一些核苷酸的“小型切补修复”,甲基化发生在鸟嘌呤或胸腺嘧啶的O6或O4位,则通过直接移植甲基团到转甲基酶完成[70]。大量致癌物诱导的DNA加合物和紫外线二聚体可通过“大型切补修复”机制得到修复,称为“核苷酸切除修复”[71]。遗传信息的完整性不仅受到各种环境暴露的威胁,也受到DNA复制中产生的错误的威胁,但细胞也有发达的错配修复机制以修正错误复制[57]。实验性研究已经证明活性氧族(ROS）在肿瘤的启动和促发阶段,通过损害关键的细胞大分子如DNA、蛋白质和脂质,并充当类似NO的细胞信号分子的角色而发挥作用[32],对DNA最常见的氧化修饰是鸟嘌呤C8的羟基化,8-羟基脱氧鸟嘌呤(8-OHdG）的形成作为DNA氧化损伤的结果,被公认为是与致癌作用有关的关键生物标记[43]。对癌症来说, ROS对DNA的作用被认为是最重要的[26]。

3.2 锻炼增强DNA修复能力和适应、修复氧化损伤的能力

最近有研究显示,ROS同时参加 Ras-Raf-M EK1/2-ERK1/2信号途径和p38 MAPK途径,前者与肿瘤生成有关,后者则抑制肿瘤,因此,ROS不完全是致癌因子或抑癌因子,可能有促进和抑制癌症的双重作用[61]。关于锻炼的研究提示急性一次锻炼引起代谢增强并产生更多的ROS[65],因此,锻炼可能通过提高抗氧化能力和增强对氧化损伤的耐受、适应能力而影响DNA的损伤和修复,并且锻炼诱导的这些改变可能具有组织特异性[59]。规律锻炼可有效降低若干类型的癌症风险,提示长期锻炼在防止DNA氧化损伤的应答中可能存在生理适应[45]。大量研究证明,长期锻炼增加骨骼肌中抗氧化酶超氧化物歧化酶(SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px）的基因表达[22]和蛋白水平[69],II相酶NADPH也被证明具有抗氧化剂的功能,年轻和中年大鼠NADPH氧化还原酶的活性均在9周游泳后提高[68]。多种组织中的抗氧化酶可能因为长期锻炼适应而上调[42,44],同时,锻炼也可上调非酶修复系统以阻止和修复 ROS所致损伤[4,68,84]。而且,8-OHdG也被证明存在锻炼适应[43],有研究显示,习惯锻炼的男性白细胞DNA中的8-OHdG基础水平显著低于那些习惯于坐式生活的男性[60]。但也有少数研究显示,中等和大强度运动训练并未改变鼠肝脏中的8-OHdG水平[59]。

除了抗氧化防御的酶系统之外,DNA修复酶也由于长期锻炼上调[68,69,60,84],哺乳动物细胞具有多重修复酶,以阻止ROS诱导的8-OHdG和其他诱变剂诱发的突变效应。hM TH1是若干 8-OHdG修复酶的一种,通过水解 8-OHdGTP为8-0HdGMP[31],阻止8-OHdG掺入DNA,习惯锻炼者hM TH1信使RNA(mRNA）水平显著高于习惯坐式生活者[60]。另外,在动物和人的研究中,锻炼都增加了其他OHdG修复酶和8-oxoGDNA转葡糖基酶(hOGG1）的活性[69]。也有研究显示,长期锻炼增加复合蛋白体的活性[68],它在被氧化应激改变的蛋白质降解中的作用非常重要。上述这些资料说明,长期锻炼可通过增加各种DNA修复系统和改进胞内蛋白质修复系统以减少损害。

4 锻炼对肿瘤免疫的调节

4.1 影响肿瘤免疫的主要因素

免疫监视理论认为,正常的免疫系统监视身体的肿瘤特异性信号或相关信号(如抗原）并清除肿瘤,肿瘤发展是免疫机能障碍、免疫效应的抵抗机制不足或不能识别肿瘤的结果,因此,容易理解病毒感染引起肿瘤的免疫应答,但很难理解自发性肿瘤引起的免疫应答改变。Smyth的研究对癌症中的免疫监视理论提供了另外的支持,例如,潜在抗肿瘤机制如穿孔素、γ干扰素(IFNγ）、IL-12、IL-18和肿瘤坏死因子α(TNFα）缺陷影响了小鼠的自发性肿瘤和化学诱导肿瘤的形成,穿孔素或 IFNγ敲除的年老小鼠的迟发腺癌发生率显著高于其野生复本[73]。

除对穿孔素或 IFNγ敲除小鼠的研究,也有研究指出了NK细胞和 T细胞在免疫监视中的清除作用。众多研究显示,在体NK细胞的消失引起肺中肿瘤生长加快和转移灶数目增加,NK细胞过继转移给受到肿瘤攻击的免疫缺陷动物,发现其肿瘤廓清率升高[83]。已经发现 T淋巴细胞在免疫监视网络中有一定作用,在很多 T细胞缺陷的小鼠模型中都可发现化学诱导和自发性肿瘤发生率升高[20],综合这些资料,提示NK细胞和 T细胞是抗肿瘤免疫的主要调节因子。

4.2 锻炼增强抗肿瘤免疫作用

运动对免疫系统影响的研究较多,陈佩杰进行了综述[1],但运动对免疫系统的影响与运动对肿瘤免疫的影响是否一致,运动对免疫功能的有利作用能否转变为对肿瘤的有效抑制,有待更多的研究探索。目前,锻炼对 NK细胞功能的影响已经过在体、离体实验所证实,一些研究证实了运动训练对脾NK细胞细胞毒作用的有利影响,长期锻炼增强了小鼠在体和离体天然免疫[39]和对肺肿瘤转移灶[40]的细胞毒作用。Hoffman研究发现,运动训练可降低经静脉注射后贮留肺中的肿瘤细胞数量(被部分学者认为是NK细胞活性的标记）,遗憾的是,这些对免疫的明显益处并不一定可转变为肺肿瘤转移灶的减少[39],造成这种结果有多种原因,更可能是锻炼影响肺肿瘤转移灶的过程或许牵涉不止一种免疫细胞,也牵涉其他过程,如细胞粘附、炎症和血管发生。关于动物的研究资料在很大程度上说明,多种类型和强度的锻炼对先天性免疫具有有利作用,而这对于癌症防治来说非常重要。

关于锻炼对 T细胞功能和细胞因子的产生及其对肿瘤细胞的细胞毒作用的研究很少,研究较多的是关于锻炼、衰老和 T细胞功能的相互作用,却缺乏锻炼对肿瘤特异性 T细胞增殖作用的研究资料,T细胞数量受衰老过程的影响最大[7],这种免疫衰老的假设提示,随着年龄的增长,肿瘤形成和感染的风险增加,因此,阻止和延缓与年龄相关的免疫功能的下降引起了很大研究兴趣,以便为老年疾病的预防提供可能的临床干预。有些非荷瘤动物的研究表明,中等强度耐力训练(15周跑台运动）对老年小鼠的 T细胞功能具有利影响,显著提高了 IL-2的产生[58]。Wistar鼠经 21个月饮食限制和每日锻炼(从 2月龄开始）,发现 T细胞对丝裂原的增殖反应增强[79]。Kohut指出,8周跑台运动增强了年长小鼠(16～18个月）IL-2和IFNγ的产生,而对年轻(2个月）小鼠没有影响[45],IL-2和IFNγ在产生强有力的抗肿瘤应答上很重要,可是今后对于锻炼能否特定地增强年轻和年长动物的抗肿瘤免疫功能还需要进一步研究。

一些研究者调查了锻炼对种植肿瘤中免疫功能的影响,有研究提示,中等强度运动训练可减缓肿瘤生长,在该研究中受过训练的大鼠生存率、脾淋巴细胞增殖反应均升高[6]。也有研究显示,肿瘤的最终重量和体积没有受到锻炼的影响,但各种免疫功能上升,如脾细胞丝裂原反应和巨噬细胞的吞噬作用,对同种基因 EL-4淋巴瘤细胞生长和退化的研究发现,反复大强度运动延迟了肿瘤体积峰值的出现时间,引起肿瘤的快速退化[36]。

大量研究调查了锻炼对肿瘤转移灶的作用以观察固有免疫细胞活性,急性一次力竭运动和每周6天,每次1 h的高强度运动,紧接着静脉注射黑色素瘤细胞,都降低了肺肿瘤细胞的数量[9]。对其他锻炼模型的研究发现,长期和短期重复急性运动都能增加巨噬细胞的在体抗肿瘤细胞毒作用[13]。总的来说,这些研究揭示了多种类型运动对巨噬细胞功能的有益作用。

多个研究提示,免疫功能的变化是锻炼影响癌症转归的一个潜在机制,这些研究的一个重要问题,是虽对锻炼后的固有免疫功能进行了观察,尤其是巨噬细胞和NK细胞对肿瘤细胞的细胞毒作用,但对抗肿瘤免疫(如溶解性T细胞功能）非常重要的适应性免疫应答,产生在体抗肿瘤应答所必须的固有性免疫和适应性免疫相互作用等方面却缺乏研究。还没有研究揭示锻炼诱导的免疫功能增强在调节自发性肿瘤启动或增殖中的作用。另外,多数锻炼对肿瘤作用的研究观察的是转移或种植肿瘤中的免疫,对于研究免疫系统的抗肿瘤机制可能并不是最恰当的。

5 锻炼对炎症反应的调节

5.1 炎症反应与癌症

慢性炎症和癌症之间联系的资料很多,Coussens进行了回顾[18],慢性低度的系统炎症被视作衰老过程和某些癌症的一部分[47]。当组织中的巨噬细胞识别外来病原体时,即典型启动炎症应答,巨噬细胞激活,引起细胞因子、趋化因子和其他介质释放,对于宿主防御机制具有广泛有利作用,感染位置局部的巨噬细胞产生致炎细胞因子、肿瘤坏死因子α(TNFα）和 IL-1β,并刺激 IL-6的释放,IL-6既有促炎症反应作用也有抗炎作用[22]。另外,IL-10作为一种抗炎细胞因子由 T细胞产生,通过灭活巨噬细胞发挥作用,对于控制炎症应答也很重要[66]。

5.2 锻炼对减轻慢性炎症作用

大量流行病学研究揭示了缺乏锻炼和系统炎症间的关系[38,62],锻炼降低癌症风险的一个机制是减少慢性炎症,有研究显示,C反应蛋白(CRP）水平因长期锻炼适应而下降[38],另一研究显示,急性一次运动可阻止健康受试者服用低剂量的内毒素后 TNFα升高[74],而且锻炼可阻止可溶性肿瘤坏死因子受体(sTNF-R）敲除小鼠 TNFα水平的升高。锻炼者循环IL-6水平显著升高,训练后则下降, IL-6的升高与锻炼强度、持续时间和耐力有关[28]。这种锻炼诱导的IL-6增加可能通过减少促炎介质和增加抗炎介质使慢性炎症减轻。

转录因子、核因子kappaB(NF-kB）和激活蛋白因子-1 (AP-1）在调节适应性和固有免疫应答、炎症反应、细胞增殖、致肿瘤性和细胞凋亡方面非常重要,有研究提示,急性一次锻炼激发动物[54]和人[33]骨骼肌NF-kB和AP-1活性,另有研究显示,规律的中等强度锻炼能降低与年龄有关的NF-kB活性和NF-kB的p50、p65亚基的表达[67]。以上研究提示,NF-kB和AP-1可能是调节训练对免疫应答、炎症反应和细胞增殖作用的重要途径,但是还需要进一步研究是否规律的中等强度的锻炼通过显著降低NF-kB和AP-1活性以减轻系统性炎症反应,因为锻炼诱导的共同转录因子活性的改变会影响到肿瘤发展。

6 锻炼对细胞增殖和凋亡过程的调节

6.1 肿瘤细胞的增殖和凋亡

肿瘤的促发阶段涉及到启动细胞的克隆扩增,肿瘤促发因子不像致癌物那样引起遗传改变,而是改变基因表达,其结果是细胞过度增殖、凋亡、组织变性和炎症,基因表达的改变通常由外部刺激物作为肿瘤促进因子激活特殊信号转导途径引起的[10]。肿瘤促进因子也通过正常细胞机制的旁路途径调节细胞增殖,部分致癌基因(特别是ras）、激素、生长因子和细胞因子可激活这些信号途径[27],所有这些信号转导和基因表达的变化显然有助于启动细胞群的选择和生长。已经明确,肿瘤生长的条件是启动细胞在促发过程中引起的细胞增殖加强和凋亡减弱的净效应[76],因此,除细胞增殖之外,细胞凋亡是锻炼抗癌的重要研究方向。

已有证据表明,肿瘤促进因子普遍增强多种生长因子和细胞因子表达,TPA可诱导转化生长因子α(TGFα）、转化生长因子β(TGFβ）、TNFα、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF）、IL-1和IL-6[21],多数生长因子可诱导TGFα mRNA的表达,经 TPA处理也增加表皮生长因子受体(EGFR）的表达,可能是激活c-Ha-ras的结果,而高 TGFα水平可引起 EGFR的自身诱导[27]。不论如何,EGFR及其主要配体、TGFα的升高都与肿瘤形成密切相关。

在肿瘤增殖期,启动细胞和促发细胞构成的局灶性损害可最终演变为侵袭性的恶性肿瘤块团,一般是先形成有利于克隆发展的生长条件,可经常发现的促成恶性增殖的遗传改变是p53肿瘤抑制基因的突变[37],p53基因产物是转录因子,它通过增强关键基因的转录来调节许多DNA损害的细胞应答,也调节细胞周期调节基因和凋亡调节基因的表达[86],对保持基因组的稳定性有着重要作用[50]。基因组不稳定性是自发性恶性增殖的标志,以连续的染色体畸变如重迭、缺失、杂合性丢失等为特征,这些不利遗传改变的迅速积累,最终导致癌细胞生长。正常细胞数量通常在增殖和凋亡调节基因的平衡下保持不变。在恶性肿瘤中可经常观察到DNA甲基化,也有利于恶性增殖[11]。

6.2 锻炼调节基因表达、促进肿瘤细胞凋亡

几项研究考察了锻炼与细胞增殖、凋亡和细胞周期调节蛋白、p53间的关系。一项随访研究表明,紫外线B (UVB）诱导的致癌作用降低伴随着锻炼诱导的上皮细胞凋亡增加[52]。锻炼可引发p53敲除小鼠UVB诱导的凋亡细胞增加,提示锻炼通过非p53依赖机制增加细胞凋亡。另一研究中,9周游泳运动显著降低了实体肿瘤大小,但未改变肿瘤中的突变体p53蛋白含量[69]。与此不同,男性锻炼者的血清抑制了前列腺癌细胞的生长速率,诱导了前列腺癌细胞的凋亡,并显著增加了癌细胞的p53蛋白[3]。这些研究说明,锻炼可增强多种肿瘤细胞的凋亡,但p53在这一过程中的作用有赖于肿瘤类型。最近的研究发现,体力活动可通过抑制甜菜碱同型半胱氨酸甲基转移酶2 (BHM T2）基因,保护重要大分子物质免受甲基化作用,血管内皮生长因子(VEGF）、血管生成素(ANG-2）和钙非依赖磷脂酶A 2(iPL-A 2）在活跃的Wistar鼠粘膜中的转录水平显著降低,可能因此降低结肠癌的进展风险[11],这是从基因水平理解运动阻止癌症进展分子机制的一个进步。因此,p53、其他的细胞周期调节因子和凋亡调节因子、基因组不稳定性调节基因和阻止DNA甲基化是锻炼阻止癌症发展的关键机制。

7 锻炼对能量平衡、体重和体成分的调节

在锻炼和癌症防治中经常提及的机制是锻炼降低了体重和肥胖,一种合理的假设是通过锻炼引起的体重下降也可使致癌作用降低和延迟,在两项研究中,尽管锻炼在改变体重上不同,但有降低体脂的趋势,且都提示锻炼有利于阻止癌变,起到延迟肿瘤形成、降低经亚硝基甲脲(MNU）处理 F344鼠的腺癌发生率[81],减少经二甲基苯并蒽(DMBA）处理SD大鼠总乳房肿瘤数目的作用[56]。

锻炼对致癌作用和体重/身体成分的影响不是一致,锻炼对体脂无影响的研究发现其肿瘤发生率和多样性下降[77],或对肿瘤发生率和多样性没有作用[14,82],肿瘤增长速率增加[14],或肿瘤增长速率降低[82],从这些研究中可以看出,锻炼对体重和体成分的影响与锻炼对致癌作用的影响之间没有一致的关系。

在啮齿动物的肠癌方面,Thorling[78]发现,大负荷锻炼导致体重和体脂下降的同时伴随着腺瘤的发生率下降,而癌症发生率却没有变化。Lowenfels等[51]观察到,自主跑笼对大鼠体重没有影响,却发现结肠腺癌的发生率显著下降,而腺瘤发生率却没有变化。亦有研究显示,跑台运动未引起随意喂养动物的体重变化,没有明显影响息肉发展[25]。因此,已有的研究说明以体重和肥胖作为调节作用的锻炼对肠肿瘤影响的研究结论并不一致。

目前的研究提示,锻炼产生的能量负平衡可能不能充分解释锻炼抗动物癌症的作用,这与限制热卡和锻炼对衰老影响的研究结果一致。尽管锻炼对癌变的影响可能依赖于锻炼对能量平衡的影响,且有少数研究做出控制能量平衡方程的尝试,但遗憾的是,由于该方面的资料有限,还不能得出结论。另外,锻炼对年轻动物与锻炼对绝经后妇女和12～19月龄大鼠乳癌的影响并不一致[19]。对年轻和年长动物的能量摄入和能量消耗的比较研究有助于最终解释体重、体成分和致癌作用的综合效应。

胰岛素样生长因子1(IGF-1）和相关结合蛋白被普遍认为是锻炼降低癌症发生率的潜在调节因子,虽然有 IGF-1与致癌作用相关的确切证据[41],但锻炼和 IGF-1间的联系并不一致。在一个致癌物诱导的胰腺癌模型中,叙利亚地鼠在跑笼运动训练中测得3个时间点的 IGF-1水平,与对照组相比没有差异,测得高脂饮食锻炼组胰岛素水平低于同样高脂饮食的坐式生活对照组,跑笼运动训练对高脂与低脂喂养动物的肿瘤发生率和多样性都没有影响[49]。和胰腺癌研究类似,也有研究提示,锻炼对肿瘤无有益作用。实际上,如果已知IGF-1在蛋白质合成中的作用及其和去脂体重的关联[55],那么,就可在运动训练伊始即引起 IGF-1升高,以增加去脂体重。但锻炼方案、个体差异性、IGF-1测定的时间和形式等的不同使其在人的研究中并无确定结论[16]。目前有限的研究提示,缺乏锻炼对 IGF-1的影响与其对肿瘤康复缺乏有效作用是平行的,即虽然锻炼对肿瘤康复有益,但显然不能说明IGF-1是一个潜在机制。

8 锻炼对类固醇激素的影响

类固醇激素水平,尤其雌激素和睾酮的变化可能始终是锻炼与乳房、前列腺癌联系的潜在机制,这方面的研究较少,可能是因为在特定时刻测定这些激素困难,尤其是生殖周期非常短的啮齿类动物[19],但对年轻的啮齿类动物来说,锻炼量和强度很大必然破坏周期规律和雌激素水平。8周龄 Harlan SD大鼠经过12周跑台训练降低了雌二醇水平和动情间期状态,而坐式生活组的16只没有变化[12]。每周5天每天2.5 h游泳结合跑笼训练8周引起CD-strain大鼠雌二醇水平下降和规律周期的破坏,同时体重下降,卵巢脂肪垫重量减轻[5]。这是仅有的从激素角度研究锻炼对致癌作用影响的研究。同样,采用跑台训练的研究中,相同周龄的大鼠经低剂量和高剂量的致癌物MNU处理[82],虽然锻炼对无瘤生存时间、肿瘤发生率和多样性没有影响,但却使肿瘤重量和生长速率降低。

经常锻炼者前列腺癌潜在风险下降的一个机制是睾酮水平的下降,未发现锻炼对动物前列腺癌影响的报道,一般来说,在啮齿类动物中锻炼对睾酮影响的研究结果很不一致。随着锻炼和啮齿动物种类的不同,可发现训练后基础睾酮水平增加、下降或保持不变,有赖于训练的强度和何时进行激素测定。

9 锻炼对肿瘤中血管发生的调节

最近的研究发现,体力活动使VEGF、ANG-2在Wistar鼠粘膜中的转录水平显著降低,可能因此阻止结肠癌的进展[11]。已有研究提示,运动训练后骨骼肌和心肌中的血管发生过程被上调[8],一次急性运动也可降低健康受试者血浆中的VEGF[35],增加循环内皮他丁[35]和可溶性VEGF受体1[34],提示锻炼可降低血浆中有效非结合态VEGF含量,可是至今只有少数研究测定了运动训练后荷瘤动物的血管发生标记物,比较锻炼和不锻炼动物同种基因 EL-4淋巴瘤细胞的生长和退化,结果发现,锻炼动物肿瘤中的血管密度下降[36],有研究测定锻炼和对照动物的实体肿瘤中的VEGF,但没有发现差异[69],因此,运动训练是否改变肿瘤部位的血管发生过程,减缓肿瘤进展,还需要更多的研究。

10 问题与展望

人类的癌变过程和肿瘤形成与发展是多年形成的结果,例如,60％新近诊断的恶性肿瘤和70％癌症死亡发生在65岁及以上人群,65岁及以上人群年龄癌症发生率比年龄在65岁以下人群高10倍以上[87],这些癌症发生率的偏态年龄分布说明,癌症主要是一种衰老疾病,因此,锻炼干预癌症发生和发展的生物学机制受到包括年龄在内的多种因素调节,非常复杂,但这些机制或过程并不是独立的,可能协同、拮抗或交互作用。本文并未讨论诸如与肺癌有关的降低致癌物的气道浓度,与结肠癌有关的减少结肠通过时间等类似的非生物学机制。

总之,锻炼似乎在癌变过程的多个阶段起到抗癌作用,通过以上生物学机制阻止癌症发生和发展,以往研究侧重于锻炼引起的结果,而相对缺乏对锻炼本身的精确定量描述,这可能也是研究结论不一致的原因之一。既然大量研究都认为锻炼要素的差异与干预效果紧密联系,因此就有必要标准化与锻炼有关的变量,以便不同的研究能够比较,精确的与锻炼有关的变量有助于更清晰地辨别哪些生物学途径与癌症有关,有助于确定获得抗癌效应所需的锻炼剂量,包括运动强度、频率和持续时间,制定更合理的癌症康复运动处方；也应该注意这些生物学途径间的相互影响；还需要明确锻炼对非荷瘤动物和人的影响与其对荷瘤动物和人的影响是否一致,以了解癌症受锻炼影响的最可能生物学途径,确定可否从动物转移到人体干预,从临床干预转移到锻炼预防和康复。

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