(S)-3-氯-1-苯基丙醇合成的两种方法的比较研究

徐姜炎 欧志敏 杨根生

(浙江工业大学药学院,浙江杭州310014)

(S)-3-氯-1-苯基丙醇合成的两种方法的比较研究

徐姜炎 欧志敏 杨根生

(浙江工业大学药学院,浙江杭州310014)

采用(S)-BINAP-Ru催化剂催化3－氯苯丙酮合成(S)构型的3-氯-1-苯基丙醇，收率75%，ee值99%。经生物筛选得到更为经济的生物催化剂胡萝卜活性胚芽，此生物组织具有还原3-氯苯丙酮活性，制备得到(S)-3-氯-1-苯基丙醇，产率78%，ee值98%。

3-氯苯丙酮;(S)-3-氯-1-苯基丙醇;催化剂

在手性药物的发展领域中，人们越来越认识到外消旋药物中对映异构体的错误使用是一种严重的问题，因为不同对映异构体的药物、农药、香料等具有不同的活性，有些甚至是相反的活性。不具有医药活性的对映体的毒副作用可能比具有医药活性的对映体大得多[1]。

抑郁症是危害人类健康的一种较为普遍精神疾病，研究及临床应用表明具有光学活性的抗抑郁药物氟西汀、托莫西汀及尼索西汀等对治疗抑郁症具有显著疗效。托莫西汀合成中，S-3-氯-1-苯基丙醇是重要光学活性中间体[2]，其制备一般通过潜手性酮或酯的不对称催化还原得到。手性催化剂的选择、反应及分离条件的优化都是手性药物研究的热点[3]。

1 实验及方法

1.1 试剂和方法

熔点用WRS-1A数字熔点测定仪测得；HNMR谱的测定用Mercury Plus型核磁共振仪；Nicolet NEXUS470型傅立叶变换红外色谱仪；RE-52A型旋转蒸发器，85-1型磁力搅拌器，SHZ-3型循环水式真空泵，XT-5201-R40HG低温恒温液浴循环两用槽等。

3-氯苯丙酮，(S)-3-氯-1-苯基丙醇、(S)-BINAP-Ru、H2、石油醚等均为市购试剂。

1.2 实验部分

以3-氯苯丙酮为其实原料，用不同手性催化剂催化制备(S)-3-氯-1-苯基丙醇。合成设计路线见图1。

1.2.1 (S)-BINAP-Ru 催化合成（S）-3-氯-1-苯基丙醇

3-氯苯丙酮(84.3 g)，DMF(2 L)，室温下通入氩气后加（S）-BINAP-Ru（5 g），通入氢气，然后快速升温到80～90℃，保温加氢，持续反应30 min左右，冷却，放出氢气，过滤，减压回收DMF，残渣倒入水相中，乙酸乙酯萃取，无水MgSO4干燥，减压脱去乙酸乙酯，得到（S）-3-氯-1-苯基丙醇 63.75 g，收率75%。

1.2.2胡萝卜胚芽催化合成（S）-3-氯-1-苯基丙醇

自制胡萝卜胚芽约5 g，75%乙醇浸泡10 min，5%次氯酸钠消毒5 min，无菌水洗涤转入250 mL MS培养基中预培养24 h，加入底物3-氯苯丙酮（0.84 g），28 ℃，120 r/min 下转化 48 h，滤去胚芽组织，乙酸乙酯萃取后减压回收乙酸乙酯，石油醚重结晶得白色固体0.664 g，收率78%。

1.2.3 分析方法

实验所得固体用安捷伦1200液相色谱仪分析检测。色谱柱为手性柱Daicel OB-H；流动相为正己烷/异丙醇（80/20）；紫外检测波长 254 nm。

2 结果与讨论

2.1 实验产物经熔点、红外、核磁表征确认

1H NMR(CDCl3，500MHz)δ:7.36(5H，苯环)，4.8(H，PhCH(OH)CH2)，3.75~3.55(2H，CH2Cl)，2.26~2.12(2H，PhCH(OH)CH2)，1.96(H，PhCH(OH)CH2)；

m.p.:57.5~59℃；

IR(KBr):ν(cm-1),3259,2952,1496,1453,794。

2.2 实验考察了二种催化剂

化学催化剂（S）-BINAP-Ru和生物催化剂胡萝卜活性胚芽，他们都能有效的将3-氯苯丙酮催化转化为S构型的3-氯苯丙醇，其中在使用化学催化剂过程中需要加氢，加压3 MPa，高温条件下反应，且催化剂本身容易氧化，难保存，工业化放大生产困难。

而生物催化剂胡萝卜活性胚芽经种植培养可得，来源广，获取非常方便，且转化反应过程无需高温高压加氢步骤，实验在常压，28℃下催化转化，适宜工业化放大生产，极具生产实践意义。

表1 胡萝卜芽与S-BINAP-Ru还原3-氯苯丙酮结果Table1 reduction results of 3-chloropiopanephanone by catalyst

3 结论

本文通过比较生物催化剂和化学催化剂的利弊，筛选出了可供生产试验的新型生物催化剂，且反应过程更加温和，无需加热加压，后处理简单，适宜规模化生产。

[1]赵妍，曹映玉，王万得，等.氟西汀对映体的不对称合成[J]，天津化工,2003,17(3):18-22.

[2]Huang H L,Liu L T,Chen SF,et al.The synthesis of a chiralfluoxetine intermediate by catalytic enantioselective hydrogenation of benzoylacetamide[J].Tetrahedron:Asymmetry,1998,9(10):1637-1640.

[3]Ramachandran P V,Gong B Q,Brown Herbert C.A remarkable inversion in configuration of the product alcohols from the asymmetric reduction of ortho-hydroxyacetophenones with β-chlorodiisopinocampheylborane,[J].Tetrahedron Letters,1994,35(14):2141-2144.

Study on Two Synthesis Methods of(S)-3-chloro-1-phenylpropanol

XU Jiang-yan,OU Zhi-min,YNAG Gen-sheng
(Zhejiang University of Technology,Hangzhou 310014,China)

(S)-BINAP-Ru as a catalyst was used in synthesis of (S)-3-chlorophenylpropanol from 3-chorophenylpropanone,the yield is 75%and ee is 99%.The good yield (78%)and high ee value (98%)is obtained when carrot's root used as a catalyst,find a more useful and economical biocatalyst.

3-chloropropiophenone;(S)-3-chloro-1-phenylpropanol;catalyst

1006-4184（2010）01-0020-02

2009-04-09

浙江省重大科技攻关项目（2007C33047）

徐姜炎（1980-）,男,在读研究生。