诠释修订后《兽药 GMP检查验收评定标准》(生物制品)

康孟佼,张存帅,阚鹿枫,陈光华,谭克龙,冯克清,索 勋,黄会安

(1.中国兽医药品监察所,北京 100081;2.中国农业大学,北京 100091;3.邢台市桥东区农业局,河北邢台 054001)

农业部于 2010年8月5日公布了修订后《兽药 GMP检查验收评定标准》(生物制品)(以下简称《标准》)[1],自 2010年10月1日起实施。经对修订前后《标准》的认真研究和分析[2-3],新《标准》主要有如下变化。

1 条款数量变化

原《标准》中共有条款 197项,其中关键项 58项,一般项 139项;修订后《标准》共有条款 224项,其中关键项 25项,一般项 199项。新《标准》在条款总数量增加的同时,关键项条款大幅下降。主要是验证、文件、生产管理、质量管理和自检等侧重于管理方面的章节增加了条款(表 1)。

表1 新老《标准》条款分布情况表

2 条款内容变化

新《标准》对文字作了进一步规范,对描述方式进行了调整,同时对部分条款进行了拆分、删除、合并或新增。

2.1 文字规范 文字规范后要求更明确,如原 21条“电梯设置是否符合规定要求。”修订为“电梯不宜设在洁净区内,确需设置时,电梯前应设缓冲室。”,从而使有关人员更容易理解“规定要求”的含义;同时要求更准确,如原 130条“未按规定采取去污染措施的生产人员不得由操作活微生物或实验动物的区域到其他区域内。”修订为“在生产日内,没有经过明确规定的去污染措施,生产人员……区域。”,相较原条款“从不允许”修订为“在一定时间内不允许”,减少了歧义。

根据《兽药生产质量管理规范》(以下简称《规范》)对文字进行修订的条款主要有(原条款)15、19、20、21、22、57、99、100、101、102、119、130、135、151和 164等 。

2.2 描述方式调整 原《标准》各条款描述方式为“是否制定/具有……方案 /设施等”,新 《标准》条款描述方式统一调整为“应(不应)制定 /具有……方案/设施等”。描述方式调整后更利于每一条款的结果判定,凡是“应制定/具有……方案 /设施”,但没有制定或具备的,均判为不合格。

2.3 条款拆分 原《标准》部分条款含有多方面内容,在判定某一具体条款时可能会出现部分内容符合要求、部分不符合的情况,由于过去判定方式中存在“Y-”这种过渡方式,在实际验收工作中就不会造成无法评定的困难。修订后的《标准》,在判定方式中取消了“Y-”,只有符合和不符合两种方式,某一具体条款如有多方面内容且有的符合要求、有的不符合要求,就会造成无法判定的情况。如原《标准》75条“灭菌柜及冻干机的安装、性能及容量是否与生产工艺相符,是否与批量相适应。”,如果灭菌柜符合要求而冻干机不符合要求,就会造成无法判定结果。拆分的另一个目的是提高某些重要条款在整个标准中的权重,如原《标准》137条“生产过程的验证是否包括空气净化系统、工艺用水系统、生产工艺及其变更、设备清洗、主要原辅材料变更。”就拆分为 5个条款。

根据上述实际情况,对一个条款中涉及多项内容的或某些重要的条款,进行了拆分,尽量使每一条款只涉及一个方面的内容或提高某些重要验收内容的权重。拆分条款主要有(原标准)10、11、18、37、46、75、76、106、113、136、137、147、149、154、165、167、172、176和 189。

2.4 条款合并 新《标准》对内容明显重复的条款进行了合并,以避免重复计分或前后评分不一致。同时,为了减少某一部分内容的权重,对部分条款进行了合并。如将原条款 120、121、122合并成了“应按生产和空气洁净度级别的要求制定厂房、设备、管道、容器具等清洁操作规程。”,上述情况涉及的条款有 (原标准 )14、30、36、107、108、109、110、120、121、122和 154。

2.5 条款删除或部分内容删减 删除有 2种情况,一种是内容重复所致条款合并,合并本身就意味着删除;另一种是条款内容已经不适应当前形势,如原《标准》78条“洁净室(区)内设备保温层表面是否平整、光洁、无颗粒性物质脱落。”,在实际检查中,很难去检查设备保温层内表面情况,因此进行了删除。内容删减主要是条款中某些内容与其他条款重复,在保留原条款的同时,对条款部分内容进行删减,如原条款 71与 105、106重复,因此将71条款的部分内容进行了删减,新《标准》中对应的条款为 76。删除或内容删减条款主要有(原标准)48、56、71、73、78、84、88、124、133、141、185和188。

还有一种情况是,原《标准》中某些条款在规定了需要达到目标的同时,还规定了达到目标的手段(或方式)。但实际上,通过其他途径也可能达到规定的目标,而且考虑到新技术、新手段不断应用于兽用生物制品领域,势必会引起手段(或方式)的转变,将达到目标的手段(或方式)规定得过于严格,有时会产生消极的影响。鉴于这种考虑,新《标准》对部分条款中“做什么”内容进行了保留,对“如何做”的内容进行了删除。如原《标准》93条“生产和检验设备、仪器、衡器是否登记造册,建立档案,档案内容是否包括：生产厂家、型号、规格、技术参数、说明书、设备图纸、备件清单、安装位置及施工图,检修和维修保养内容及记录、验证记录、事故记录等”修订为“098生产和检验设备、仪器、衡器均应登记造册,建立档案,档案内容应符合要求”,将设备档案的具体内容删除掉了。

2.6 新增条款 新增条款一般意味着新要求,需要相关检查员、企业等重点关注。新增条款有 2种情况,一种是《规范》中有规定,但《标准》中没有相关内容的,直接予以增加。相关条款主要有：“020洁净室(区)与非洁净室(区)之间应设缓冲室、气闸室或空气吹淋等防止污染的设施”、“094不合格的设备应搬出生产区,未搬出前应有明显标志”、“139从事人畜共患病生物制品生产、维修、检验和动物饲养的操作人员和管理人员,应根据需要配备防护工具(如防护服、目镜等),接种相应疫苗,并定期进行体检”、“185应按规定进行包装,批包装记录应符合要求”;另一种是虽然《规范》中没有相关内容,但为了达到规范要求而增加的。相关条款主要有：“002应建立生产管理和质量管理人员的个人档案”、“*013有关人员的理论考核和现场操作考核结果应符合要求”、“035应动态监测百级净化区内空气中的微生物数量”、“*075检验动物房的布局、人流、物流和压差等应符合规定”、“159设计的批生产记录内容应符合要求”、“223应针对自检中发现的缺陷及时整改,并形成整改报告”等。

3 判定方式变化

新《标准》统一取消了“Y-”评分等级,对每个条款涉及的内容只规定“符合要求(Y)”和“不符合要求(N)”的判定标准;关键项实行一票否决。对一般项目,原 《标准》规定 3个“Y-”计为 1个 “N”,造成多数企业在存在较多的一般项目“Y-”的情况下,也能通过现场检查验收。对关键项目,原《标准》允许有 2个“Y-”,而新《标准》规定不得有 1个关键项存在缺陷,只要存在缺陷,就计为“N”。结果评定时,新《标准》取消了“推迟推荐”等次,根据是否存在严重缺陷、一般缺陷是否超过 20%分别做出“推荐”和“不推荐”的结论。

新《标准》提高了准入门槛,建议有关单位在筹备验收工作中,针对所有条款认真进行准备,尤其是 25个关键项目,最好落实到人,由专人负责。

[1] 农办医〔2010〕72号.农业部办公厅关于印发《兽药 GMP检查验收评定标准》的通知.

[2] 冯忠武.兽药行业的现状与发展展望[J].中国兽药杂志,2009,43(11)：1-7.

[3] 康孟佼,陈光华,阚鹿枫,等.对兽药 GMP检查验收评定标准(化药、中药类)修订的思考[J].中国兽药杂志,2010,44(2)：38-40.