肌苷法合成利巴韦林的新工艺研究

曾志荣,邵丽玲,邱 芳

(浙江诚意药业,浙江,洞头,325700)

肌苷法合成利巴韦林的新工艺研究

曾志荣,邵丽玲,邱 芳

(浙江诚意药业,浙江,洞头,325700)

本文采用微波条件下以肌苷为原料与醋酐在催化剂固体超强酸的催化作用下制得 1,2,3,5-O-四乙酰 -β-D-呋喃核糖,收率提高到 92%,反应时间由 10h缩短到0.5h。在 130-135℃条件下,加入催化剂二氧化钛,迅速完成酰化反应,此反应收率最高达到 83%。利巴韦林的总收率为为 61.1%,高于目前的文献水平。

肌苷法;利巴韦林;微波

利巴韦林 (ribavirin,RBV),又名病毒唑、三氮唑核苷,化学名 1-β-D-呋喃核糖基 -1H-1,2,4-三氮唑 -3-羧酰胺。利巴韦林是一种具有高度广谱抗病毒作用的核苷药物。临床上用于甲肝,流感,各种疱疹,以及对呼吸道合孢病毒,人免疫缺陷性病毒,拉萨热,流行性出血热病毒的感染等均有较高疗效。近年来其应用于乙型肝炎,丙型肝炎亦显出较好的结果。因此利巴韦林是一种具有广泛治疗潜力和广泛用途的抗病毒药物。利巴韦林制备方法有化学合成法,发酵法和酶法三种。但发酵法和酶法均有较大的缺点,发酵法是将 1,2,4-三氮唑 -3-羧酰胺放到含有增殖的短杆菌的培养基中积累三氮唑核苷,这种条件下三氮唑核苷很容易分解,并且还产生其它核苷和代谢物,使精制分离困难;酶法存在的缺点是所使用的核苷磷酸化酶不易制备。利巴韦林的化学法合成是国内外研究和报道最多的。化学法总体可分为卤代糖法、肌苷法、腺苷法和核苷酸法四种[1],主要经由酰化、缩合与氨解三步完成。其中肌苷法是化学法中研究最为广泛的,其以肌苷为起始原料,经酰化反应制得四乙酰核糖;然后与 1,2,4-三氮唑 -3-羧酸甲酯 (TCM)熔融缩合,再经氨 -甲醇溶液氨解,得到目标产物。反应方程式如下所示:

目前氨解工艺已基本成熟,而酰化和缩合工艺还有待改进。因此本文对以上两步反应进行工艺条件的探讨和改进。

关于 1,2,3,5-O-四乙酰 -β-D-呋喃核糖的合成报道主要有:文献[2]报道以肌苷为原料与醋酸 -冰醋酸反应制得,收率为 47%,文献 [3]报道以肌苷为原料与醋酐 -醋酸在催化剂 CaCl2的作用下反应制得,收率为 75%;文献[4]则采用对甲苯磺酸作催化剂,使收率反应进一步提高到 84%,且反应时间缩短了 2.5h。文献[5]提出采用固体酸 PMBII作催化剂,使酰化收率上升到 87%。作者在常压微波条件下以肌苷为原料与醋酐在催化剂固体超强酸的催化作用下制得 1,2,3,5-O-四乙酰 -β-D-呋喃核糖,收率提高到92%,反应时间由 10h缩短到0.5h,大大缩短了反应时间。在第二步缩合反应中,文献[6]采用高温熔融法,反应时间短,仅 15min即可完成,但高温下 (162～165℃)易使四乙酰核糖分解,影响收率和质量。文献 [4]则以 BSA(N,O-二(三甲基硅烷基)乙酰胺)作硅烷化试剂,CF3SO2OSi(CH3)3作催化剂下缩合,使收率提高到 83.4%。文献 [7]中提到使用 SnCl4作催化剂,且反应条件温和,易操作。作者在 130-135℃条件下,加入催化剂二氧化钛,反应迅速完成,在保证收率的前提下,避免了由于高温带来的副产物。此反应收率最高达到 83%,基本与文献持平。

1 试剂及仪器

试剂:肌苷、醋酐为工业级,醋酸、二氧化钛、二甲基亚砜、甲醇及乙醇均为化学纯。固体超强酸自制。仪器:单模微波反应器;数字熔点仪 (上海仪表厂),温度计未经校正。

2 合成方法

2.1 1,2 ,3,5-O-四乙酰 -β-D-呋喃核糖的合成 在冷凝装置的250 mL的烧瓶中,加入 30 g肌苷,150 g醋酐以及 20g醋酸。开搅拌在微波条件下出现回流反应 5min,反应物由悬浮状变为略带黄色的澄清液。微波加热停止加入固体超强酸催化剂 1.5g,重新加热在回流的情况下反应0.5h。停止反应,冷至室温,在冰箱中静置过夜,真空过滤,过滤除去反应产生的次黄嘌呤,用冷醋酐或回收的醋酐或醋酸洗涤滤饼 2～3次,至洗液无色为止。合并滤液和洗液,在旋转蒸发器内减压蒸出未反应的醋酐与醋酸,浓缩液呈糖浆状后倒入冰水中搅拌,放置在冰箱中结晶,2h后抽滤,用少量冰水洗几次,烘干后称量并计算产率,测熔点。最后得到干燥产品 30.3g,收率为 92.2%,产品熔点 80～82℃。

2.2 1-(2,3,5-三 -O-乙酰基 -β-D-呋喃核糖基)-1,2,4-三氮唑 -3-羧酸甲酯的合成 将四乙酰呋喃核糖 10g,1,2,4-三氮唑 -3-羧酸甲酯 4.2g以及 30ml二甲基亚砜投入到 100mL三口瓶中,开启搅拌,在 130-135℃条件下完全溶解后,加入催化剂二氧化钛,反应 15min后,开始降压蒸馏除去溶剂。适当降温后加入甲醇 25ml溶解生成物,放置 20小时过滤,溶媒洗涤滤饼至类白色后干燥,得产品9.7g,收率为 80.3%,熔点 101～102℃。

2.3 利巴韦林的合成 将缩合物 1-(2,3,5-三 -O-乙酰基 -β-D-呋喃核糖基)-1,2,4-三氮唑 -3-羧酸甲酯 10g,甲醇 75ml加人到 250ml三口瓶中。当反应温度降至0℃以下时,通氨气、搅拌,当反应物完全溶解后再通氨气至饱和,室温下反应 40小时,减压浓缩,放置过夜,过滤,溶媒洗涤滤饼至类白色,然后干燥,得利巴韦林粗品。用水溶解粗品,过滤,滤液再用 95%乙醇至析出产品,放置,过滤,得利巴韦林精品 5.5g,收率为 82.5%,熔点 166～168℃[文献(MerckIndex 14th):166～168℃(乙醇水溶液 );174～176℃(无水乙醇)]。纯度 ＞99%(HPLC法)。

3 结论

此新方法合成利巴韦林的过程总收率为 61.1%,高于目前的文献水平。此新工艺常压微波条件下使用固体超强酸催化进行酰化反应,不仅提高了收率,而且最重要是大大缩短了反应的时间,提高了反应效果,节约能源。在缩合反应中采用二氧化钛作为催化剂,在 130-135℃条件下迅速完成反应,避免了反应物的分解以及副产物的生成。

[1]郑人华,孙莉,裴文.三氮唑核苷合成研究进展[J].浙江工业大学学报,2003,31(3):336-339.

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[3]FUJISH IMA T,YAMAMOTO Y.Preparation of ribavirin:JP,58216696[P].1983-12-16.

[4]罗晓燕,殷斌烈,叶宗红.三氮唑核苷的合成 [J].精细化工,2001,18(1):27-28.

[5]杨兆娟,丁立,汤志刚,等.1,2,3,5-O-四乙酰 -β-D-呋喃核糖的合成新工艺[J].精细化工,2002,19(5):300-301.

[6]周涛.三氮唑核苷合成工艺的改进[J].中国药学杂志,1996,27(2):133-135.

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TQ111.2

A

1003-3467(2010)04-0089-01