口腔黏膜白色海绵状斑痣及其动物模型

任拥媛，张剑明

(天津医科大学附属口腔医院种植科，天津 300070)

口腔黏膜白色海绵状斑痣及其动物模型

任拥媛，张剑明

(天津医科大学附属口腔医院种植科，天津 300070)

口腔黏膜白色海绵状斑痣为口腔黏膜常染色体显性遗传病，致病基因一般是细胞角蛋白K4及K13的基因突变。近年来不断有新的病例报道并发现新的突变位点。本文就口腔黏膜白色海绵状斑痣临床病理表现，遗传学研究，其动物模型现状及治疗预后做一综述。

白色海绵状斑痣;基因突变;角蛋白;K4;K13

白色海绵状斑痣(white sponge nevus，WSN)是口腔黏膜常染色体显性遗传病。1909年Hyde首次报道了该病。1935年Cannon将该病命名为 WSN，并对其临床表现和病理学特征做了描述［1］。对口腔黏膜白色海绵状斑痣疾病的研究，特别是角蛋白K4、K13突变的研究，近年来多见报导。本文现就口腔黏膜白色海绵状斑痣的研究现状和该病动物模型的研究进展做一综述。

1 口腔黏膜白色海绵状斑痣临床及病理表现

白色海绵状斑痣也称白皱折病(white folded disease)，临床上对该病称谓有多种，如软性白斑、家族性白色皱襞黏膜增生、白色皱襞性龈口炎、口腔白色角化症、口腔厚皮病、口腔黏膜痣样孤立增生角化症、口腔上皮痣、遗传性白色角化症、先天性白色角化症等［1－4］。目前普遍接受的命名为白色海绵状斑痣(WSN)。

WSN多发于颊、口底及舌腹黏膜，腭、龈黏膜也可发病。患者多无自觉症状，少数人可因病损严重或伴发感染而觉粗糙、灼痛及味觉减退。病损表现为灰白色的水波样皱褶或沟纹，有特殊的珠光色，有的病损可呈亮粉色。病损表面呈小的滤泡状，形似海绵，扪之柔软，具有正常口腔黏膜的柔软与弹性，不似白斑表面粗糙发硬。皱褶有时可以刮去或揭去，揭去时无痛，不出血，下层为类似正常上皮的光滑面。病变从婴幼儿期即可出现，往往不被注意，至青春期发展迅速，可包括整个口腔黏膜，青春期过后则变化不大，在成年后逐渐趋于静止状态。除口腔病变外，阴唇、阴道、肛门及直肠等处黏膜也可发生同样病变［4－9］。

病变部位黏膜上皮明显增厚，表层为不全角化细胞。棘细胞增大，层次增多，棘细胞空泡形变，胞核固缩或消失。部分棘细胞周围有一透亮的环，经过碘酸雪夫染色(PAS染色)及电镜证实富含糖原。基底细胞增多，但分化良好。结缔组织内胶原纤维水肿、断裂，有少量炎细胞浸润。电镜下观察见细胞器大部消失，张力细丝变性溶解，胞核变性，核仁消失。细胞内还发现大量被膜颗粒(Odland小体)，正常情况下细胞内的Odland小体进入细胞间隙，促进角化细胞脱落，而本病细胞间的 Odland小体不足，病损区的桥粒增多，可能是造成上皮表层细胞堆积，呈现海绵状外观的原因［4－11］。

2 WSN遗传学研究进展

Browne等［12］研究表明WSN患者有明确的遗传基础，相关等位基因位于常染色体上的WM1位点。Jorgenson等［6］研究证实，在家族中的离散情况符合常染色体显性遗传规律，患者子女患病的人数约为50%，男女患病机会相同。WSN表现型较多样，黏膜受累程度也因人而异，其总的外显率可达87%。近年来有学者发现WSN病变发生与中间丝角蛋白家族的口腔黏膜棘层细胞表达蛋白Keratin 4(K4)及Keratin 13(K13)的基因突变相关［13］。角蛋白(Keratin)是构成细胞骨架的中间丝家族中的重要成分，是表皮及毛发角质形成细胞内的主要结构蛋白。目前在人类及小鼠的DNA中共发现54种角蛋白基因，而根据基因核酸序列的同源性又可分为28个Ⅰ型角蛋白基因及26个Ⅱ型角蛋白基因。Ⅰ型角蛋白为酸性，Ⅱ型为碱性或中性，在同一中间丝中Ⅰ型和Ⅱ型角蛋白总是成对表达(K4为Ⅰ型，K13为Ⅱ型)［13，14］。各种角蛋白具有相似的分子结构，分为螺旋杆状区、非螺旋的头区和尾区以及连接区。杆区有 4个 α 螺旋片断:1A、1B、2A、2B，片段之间为3个非α螺旋的连接区L1、L12、L2。基因突变引起的角蛋白缺陷主要集中于头区H1、中央螺旋杆区1A和2B以及连接区L12。这些区域与角蛋白丝的三维结构相关，具有高度的进化保守性，微小的序列变化都会影响角蛋白丝的排列，破坏其正常的结构和功能［15］。

Shibuya等［16］作了一个 WSN家系3个成员的基因排序研究，发现在角蛋白相关基因 K13上的exon1上发生332T→C的置换。Rugg等［17］发现了K13上出现T→C的置换，从而引起了亮氨酸→脯氨酸的错义突变WSN家系和K13上T→C的置换引起蛋氨酸→苏氨酸的突变的WSN家系 。Nishizawa等［18］在一日本 WSN家系中发现 K13基因突变341G→A。Terrinoni等［19］对一个4代共19个人WSN家系的研究发现，在 K13上发生了335A→G的错义突变，又在另一WSN家系中发现K4中央螺旋区1A上458与459位点间增加了ACA3bp碱基片段［20］。Rugg等［21］发现了 K4 头区 H1 上缺失3 bp碱基片段的 WSN家族。Chao等［22］在一台湾WSN家系中发现K4基因突变1345G→A。张剑明等［23］在中国 WSN家系中发现 K4基因 exon 2B上1829G→A突变和非编码区2324A→G突变。总结上述已被证明的突变，有学者发现K4和K13的突变具有显著的特征，即突变发生的部位可能存在不同，但都集中在1A和2B的外显区［22，23］。目前发现的WSN突变见表1。

3 WSN动物模型

目前，国际上针对WSN动物模型的研究主要集中在 K4 上［24］。1998 年 Ness等［25］首先报道建立了K4基因敲除小鼠模型。该小鼠不能自身合成K4蛋白，与K4配对的K13蛋白也没出现补充性上调。K4基因敲除小鼠表现食管和口腔黏膜上复层上皮中上部基层增生。随后建立的K1基因敲除小鼠主要表现皮肤复层上皮上部基层增生［26，27］。K4敲除小鼠病理学表现与人类WSN类似，但在小鼠颊部黏膜上并没有人类 WSN临床表现，上皮增厚并不明显。

2007年 McGowan等［28］利用化学诱变剂 ENU建立了 K4突变小鼠模型，称之为亮毛色小鼠(Bright coat color 1，Bcc1)。两周龄时即可表现出亮毛色，体型较正常小鼠矮小，发育较迟缓，生存率也略低。Bcc1小鼠舌黏膜出现白斑样病损，腭部及食道黏膜也出现同样病损，类似人类WSN病变表现，病变处黏膜细胞增厚，棘层细胞溶解。经过基因分析证实Bcc1小鼠K4基因1A区发生错义突变576A→G。

4 治疗及预后

目前临床上有许多综合治疗方法，如戒烟、全身或局部使用肾上腺糖皮质激素、使用消炎防腐类漱口水及口服维生素A等，但收效甚微。近来有学者临床研究发现可用维生素A酸(又称维A酸，维甲酸)局部涂抹，对斑块有消除的作用。维A酸为全反式维A酸，主要影响骨的生长与上皮代谢，通过调节表皮细胞的有丝分裂和表皮细胞的更新，促进正常角化，影响上皮代谢，对角蛋白的合成有抑制作用，对上皮角细胞膜的生长和角质层的脱落有明显的促进作用［8］。也有报道指出四环素、青霉素、抗组胺药对 WSN 有一定疗效［6，29－31］。目前多认为该病变为良性，可不必治疗而仅需向患者解释清楚以打消其顾虑。如患者有强烈要求，小范围可使用冷冻与激光治疗或手术切除，弥散性大范围病变目前尚无有效治疗方法。

WSN目前尚无有效的治疗方法，建立转基因动物模型为揭示WSN的发病机制，研究角蛋白间相互的调控、拮抗、补偿作用，以及今后的基因治疗，相关治疗药物的研发打下基础。

表1 WSN的突变及病理变现Tab.1 The mutation and pathology of WSN

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White Sponge Nevus in Oral Mucosa and Its Animal Model

REN Yong-yuan，ZHANG Jian-ming
(Stomatology Hospital of Tianjin Medical University，Department of Oral Implant，Tianjin 300070，China)

White sponge nevus in oral mucosa is an autosomal dominant genetic disease，pathogenic genes of which are generally cytokeratin K4 and K13 mutations.In recent years，there are many reports of new cases and mutations.This article summarizes recent researches of white sponge nevus in oral mucosa，including clinical pathology，genetics，animal model，treatment and prognosis.

White sponge nevus;Gene mutation;Keratin;K4;K13

R-33

A

1671-7856(2010)07-0077-04

2010-04-23

任拥媛(1984－)，女，硕士生，研究领域:口腔医学。E-mail:rena827@163.com

张剑明。E-mail:ydkqzz@163.com