BSD2000深部热疗联合PT方案化疗在非小细胞肺癌中的应用

杨孟祥 赵军 王彦文

恶性肿瘤已成为常见病、多发病，其死亡率已跃居所有疾病死因的第二位，其中肺癌在恶性肿瘤中的发病率及死亡率均占居首位，而非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）又约占肺癌的80%，化疗是治疗NSCLC的主要手段之一，但NSCLC对化疗不甚敏感，并且效果差、生存期短。为提高肿瘤的治疗效果，我院引进了目前先进的美国BSD2000相控阵聚焦深部肿瘤热疗系统，采用热疗联合化疗的方法治疗NSCLC 30例，以期取得较好疗效。

1 资料与方法

1.1 病例选择 入组的NSCLC患者，为无手术指征、或不愿手术治疗、或手术等治疗后复发的初次治疗者。入选条件：①经病理或细胞学检查证实为非小细胞肺癌；②有客观观察指标，影像学检查（CT、MRI）有可见肿瘤；③卡氏（Karnofsky, KPS）评分为60分以上，患者年龄≤70岁；④近1月内未接受过其它抗肿瘤治疗；⑤预计生存期＞3个月，治疗前肝肾功能检查与心电图结果均正常。将符合以上条件的患者随机分为治疗组（热疗+化疗）和对照组（单纯化疗），每组各30例。两组病例的一般资料见表1。

1.2 治疗方法 治疗组：化疗方案PTX 135 mg/m2ivdirp 3 h qd d1+DDP 20 mg/m2ivdirp qd d1-5，同时于d1、d4化疗结束后2 h内进行BSD2000相控阵聚焦深部肿瘤热疗系统热疗1 h。21天为1周期，共3周期。热疗采用美国产BSD2000相控阵聚焦深部肿瘤热疗系统，其由8组偶极子天线构成环形阵列，产生平行人体长轴线的主电场，所有偶极子天线的辐射场通过相控阵聚集形成总的加热场。通过每组偶极子功率、振幅和相位的调配，在人体不同深度和范围内聚焦形成理想的加热区。让患者平躺在治疗平台上，将患者的CT或MRI数据输入计算机，通过软件计算对治疗靶区进行定位并建立治疗计划、调节治疗平台，使患者身体治疗靶区中心的横截面位于辐射器的中心；将测温探针在病灶体表投射区的中心及其周围区域呈梅花状布置，通过计算机软件进行无损测温，给辐射器水囊充水至满，激活治疗计划，使初始功率为200 W-300 W，依据测温系统数据及病人反应调整功率使病灶靶区温度保持在41oC-43oC。对照组：化疗方案PTX 135 mg/m2ivdirp 3 h qd d1+DDP 20 mg/m2ivdirp qd d1-5，每21天为1周期，共3周期，不进行热疗。

表 1 两组病例一般资料Tab 1 Patients’ characteristics in two groups

1.3 评价标准

1.3.1 近期疗效 两组第3周期治疗结束后及结束后4周各进行1次CT或MRI检查，按照WHO可测量实体肿瘤的近期疗效评判标准进行疗效评判。近期疗效分为完全缓解（complete response, CR）、部分缓解（partial response,PR）、稳定（stable disease, SD）及进展（progressive disease, PD），CR+PR为有效。

1.3.2 生存质量评价 用治疗前后患者一般状况KPS评分的变化反映患者生存质量的改善情况。增高：治疗后KPS评分较治疗前增加10分以上者；下降：治疗后KPS评分较治疗前减少10分以上者；稳定：治疗后KPS评分增加或减少不超过10分者。生存质量的评价以生存质量改善率来反映。生存质量改善率=治疗后KPS评分增高者总例数/每组总病例数×100%。

1.3.3 毒性反应 按照WHO抗癌药物急性及亚急性毒性反应标准进行观察，毒性反应分为0度-IV度。

1.4 统计学方法 两组间比较计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验，以P＜0.05为有统计学差异。

2 结果

2.1 近期疗效 治疗后治疗组CR 2例，PR 17例，SD 6例，PD 5例，CR+PR=19例，有效率（response rate, RR）为63.33%；对照组CR 1例，PR 10例，SD 8例，PD 11例，CR+PR=11例，RR为36.67%。治疗组有效率明显高于对照组，两组比较有统计学差异（χ2=4.356, P=0.037）。

2.2 毒性反应 主要为骨髓抑制、胃肠道反应，治疗组与对照组（表2中分别简称T和C）相比无统计学差异（P＞0.05）。其它不良反应为热疗时出现出汗、心跳加快和疲乏感，但均可耐受，且热疗结束后很快消失，无因热疗灼伤者。

2.3 生存质量改善率 治疗后治疗组KPS评分增高者为23例，稳定者3例，下降者4例，生存质量改善率为76.67%；对照组KPS评分增高者为12例，稳定者5例，下降者13例，生存质量改善率为40.00%。两组相比有统计学差异（χ2=6.648, P=0.010），治疗组生存质量改善率明显高于对照组。

3 讨论

NSCLC特别是晚期NSCLC预后差，生存期短，是威胁人们生命健康的主要疾病之一，其治疗模式是综合治疗，人们不断尝试及采用各种综合治疗模式来提高NSCLC的临床疗效，延长患者生存时间。热疗于1985年被美国FDA认证为继手术、放疗、化疗、生物治疗之后的第五大肿瘤治疗手段[1]。热疗联合化疗是近年来恶性肿瘤治疗的研究热点之一，热疗是利用物理能量在组织中积聚而产生热效应，使肿瘤组织温度上升到有效治疗温度并维持一段时间，以杀死癌细胞又不损伤正常细胞的一种治疗方法。同时热疗与化疗联合可增强治疗效果，有协同作用。研究[2]表明热疗能改变肿瘤组织的血流灌注及增加肿瘤细胞膜的通透性，提高化疗药在肿瘤细胞中的蓄积，增强化疗药的细胞毒作用，从而增强药物的抗癌效应，体外实验加热42oC、2 h能使一些化疗药物抗癌效果增强10倍-100倍。Mohamed等[3]研究了泰索帝、紫杉醇、草酸铂、吉西他滨和美法仑在中等温度（41.5oC, 30 min）下对小鼠自发纤维肉瘤的细胞毒性，发现热疗增加了泰索帝、吉西他滨的细胞毒性。

热疗还能逆转肿瘤多药耐药。冷卫东等[4]研究发现Tca 8113/CBDEA细胞在热疗后4 h和24 h MDR1、MRP1、GST-π耐药蛋白表达量明显下降（P＜0.01），Tca 8113细胞的耐药基因表达在4 h和24 h时亦有明显下降，热疗后肿瘤细胞内阿霉素（ADM）浓度有明显上升，表明热疗联合化疗可以逆转肿瘤细胞的耐药性，提高治疗效果。为了解热疗联合PT方案化疗对NSCLC是否有协同治疗作用，我们对其进行了临床研究，结果显示热化疗组CR 2例、PR 17例，有效率（RR）为63.33%，对照组CR 1例、PR 10例，RR为36.67%，治疗组有效率明显高于对照组（P＜0.05），表明热疗与PT方案联合治疗NSCLC能明显提高疗效，二者有协同治疗作用；而且生存质量改善率热化疗组较单纯化疗组亦明显提高（P＜0.05），这可能与前者疗效好有关，同时可能也与热疗提高机体免疫力有关，如局部热疗可使NK细胞、T淋巴细胞的活性增强等[5]。毒副作用二者无明显差异，热化疗组未出现热疗常见的皮肤灼伤等副作用，考虑与BSD-2000有先进的定位聚焦、水囊保护及测温系统有关。该研究结果表明热疗联合PT方案化疗是治疗NSCLC的有效方法，其它临床报道也证明热疗联合化疗能提高治疗效果，提示热疗与PT方案联合治疗NSCLC具有可行性。刘海波等[6]对治疗组采用盖诺+顺铂方案化疗，每周期化疗期间联合5次局部区域热疗，共2个周期，而对照组则盖诺+顺铂方案单纯化疗2个周期。结果治疗组33例治疗后有效率63. 6%，对照组32例治疗后有效率37. 5%。孙秀梅等[7]将晚期肺癌所致恶性胸腔积液的初治患者60例分为热化疗组和单纯化疗两组，热化疗组给予吉西他滨1 000 mg/m2，d1、d8，胸腔注射顺铂40 mg/次，隔日1次，共3次，胸腔局部化疗24 h后患侧胸腔深部热疗，治疗4个周期，单纯化疗组同方案化疗4周期，结果热化疗组控制胸水的有效率为90.0%，单纯化疗组为66.7%。

表 2 两组患者毒性反应比较Tab 2 Comparisons of toxic reactin between two groups

总之，研究表明热疗联合PT方案化疗治疗NSCLC能提高治疗效果，可改善病人生存质量，不增加毒副作用，是值得推广和进一步研究的一种治疗方法。