两性霉素B的合理使用

张杰 李红霞 刘子昀

【摘要】 参考有关文献,总结避免或减少两性霉素B使用过程中不良反应发生的方法,为临床合理使用该药提供理论依据。

【关键词】两性霉素B;合理使用

随着医疗技术的飞速发展,器官移植、侵入性诊疗新技术的不断推广,以及广谱抗生素、糖皮质激素和免疫抑制剂的广泛使用,使各种真菌引起的侵袭性感染发生率呈急剧上升趋势。两性霉素B(Amphotericin B)是结节性链丝菌产生的一种大环多烯类广谱抗真菌药物[1],主要是通过选择性地与真菌细胞膜的麦角固醇结合改变了膜通透性,细胞内重要物质外渗而致真菌死亡。众所周之,两性霉素B不良反应很多,发生频率也高,但其抗菌谱很广,对除土曲霉菌及放线菌属外的多数致病真菌都有效[2]。而且作用强,耐药率比其他抗真菌药低,所以在侵袭性真菌感染的诊断与治疗原则中,仍把它作为侵袭性真菌感染的标准治疗药物。

两性霉素B对人体消化、泌尿、血液、内分泌、骨骼、心血管等系统都有影响,并且还常出现低钾血症,输液相关反应,局部反应,变态反应等不良反应。为此医务工作者在工作中应注意做到以下几点,以避免或减少该药的不良反应的发生,做到使用该药安全、有效,从而降低治疗风险。

1 重視两性霉素B的肾损害

由于两性霉素B与真菌麦角固醇结合的特异性不高,亦能与哺乳动物肾小管上皮细胞、肾上腺细胞、红细胞等细胞膜上的胆固醇结合,引起同样的损伤[3]。再者该药在肾脏分布浓度最大,所以几乎所有患者在疗程中均可出现不同程度的肾功能损害,如尿中可出现红细胞、白细胞、蛋白和管型、血尿素氮和肌酐增高,肌酐清除率降低,也可引起肾小管性酸中毒。对此医务工作者可遵从以下几方面,从而降低肾损害。

1.1 两性霉素B的肾损害是呈剂量依赖性的[4],在2007年的重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南中指出两性霉素B静脉给药,0.5~1.0 mg/(kg•d),实际工作中及大量文献报道提示:针对我国成人0.7 mg/(kg•d)以下对肾功影响小,总剂量在4 g以下基本没发生不可逆的肾功损害[4]。所以在使用中不仅要注意单次剂量,还应重视累计剂量,必要时采取序贯治疗。

1.2 保证肾脏的灌注,使尿量>2000 ml/d,可叮嘱患者多饮水,在心功能允许的情况下尽可能增加液体量,使药物在肾脏浓度减少,从而减少肾损害。必要时还可加用碳酸氢钠口服以增强本品的排泄,并防止或减少肾小管酸中毒发生的可能[5]。

1.3 缓慢滴注不仅可减少静脉炎的发生,也可减少肾功损害的发生率。按说明书一般滴注6~8 h,有文献报道每天滴注12 h以上,可减少肾功损害的发生率。

2 约40%~50%的患者会出现不同程度的低血钾,当联合使用激素时发生率更高。低血钾的发生可能是由于对肾小管的破坏,导致肾小管对钾的吸收减少[6],因此及时地监测电解质和补钾是必要的,以免引起心律失常。有提议开始用药时就常规补钾4~6 g/d[7],停用后继续补钾7~10 d。因为本品在体内经肾脏缓慢排泄,每日约有给药量的2%~5%以原形排出,7 d内自尿排出给药量的40%,残存的药物还会持续影响钾的吸收。

3 输注相关不良反应发生率高,为此医务工作者首先应重视首次使用两性霉素B时应先试以1~5 mg静滴给药,以后根据患者耐受情况每日或隔日增加5 mg,直到增至一般常用量。再者注意减慢滴速。还可在用药前给予解热镇痛药、抗组胺药,或者滴注两性霉素B时加入糖皮质激素,这些措施可有效降低输注相关不良反应发生率,提高患者依从性。

4 两性霉素B局部反应发生率也较高,由于本品刺激性大,不可作肌内注射,静滴时也应经常改变注射部位,将药物稀释至浓度10 mg/100 ml以下,酌情加入低剂量糖皮质激素,可以减少静脉炎和疼痛的发生。

5 两性霉素B的胃肠道反应较多,主要是食欲不振、恶心、呕吐,加入适当激素可减轻,还有报道说下午或晚上缓慢滴注可改善消化系统不良反应[8]。

6 两性霉素B肝损害发生率较低,用药期间应监测肝功,可合并使用一些保肝药如还原性谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱等对症处理。

7 两性霉素B对血液系统毒性反应主要是正常红细胞性贫血,偶可有白细胞或血小板减少。贫血和药物抑制红细胞生成素有关,出现在早期,一般持续6~8周后自行恢复。减慢滴速可减少对红细胞生成素的抑制作用。

8 两性霉素B对心血管的影响主要是可引起室颤、心脏骤停,可通过减慢滴速,及时调节电解质,特别是补钾来减少发生。

9 配制两性霉素B的溶媒必须是5%葡萄糖注射液。不能使用氯化钠注射液,因可产生沉淀,也不宜用10%的葡萄糖溶解,稀释用葡萄糖注射液的pH值应在4.2以上。本品在光照下不稳定,应避光缓慢静滴。

总之,针对两性霉素B的常见不良反应,医务人员在治疗期间应定期监测血常规、尿常规、肝、肾功能、血钾和心电图,尤其重视对钾的监测,才能保证本品使用安全、有效。

参 考 文 献

[1] 蒋正立,林建群.多烯类抗真菌药物的研究新进展.中国药业,2006,15(7):62.

[2] 黄梅,周剑峰,张义成,等.国产两性霉素B治疗侵袭性真菌感染.中国血液流变学杂志,2006,16(3):372.

[3] 石建萍,张宏.脂质体两性霉素B的临床应用进展.中国真菌学杂志,2006,1(6):362.

[4] 金有豫.抗真菌药.首都医药,2004,12:9.

[5] 戴自英,张婴元,汪复.实用抗感染治疗学.上海科学技术出版社,2004:498.

[6] 刘庭波.祝亮方.战榕,等.两性霉素B治疗49例血液恶性肿瘤患者深部真菌感染分析.中国感染与化疗杂志,2007,7(1):40.

[7] 惠慧,王福贵,李德鹏.两性霉素B治疗侵袭性真菌感染的临床观察.徐州医学院学报,2006,26(5):435.

[8] 吴瑞珍,谭瑞珠,梁超莲.两性霉素B常见不良反应的临床观察与护理.护理研究,2007,21(5):246.