麻醉药的脑保护作用

王强 熊利泽

第四军医大学西京医院麻醉科

随着手术和麻醉量的日益增加，尤其是高危手术如涉及心脏大血管和中枢神经系统的手术类型越来越多，围术期的脑血管不良事件逐渐引起外科医生和麻醉医生的高度重视[1，2]。应用各种措施和方法增加脑对缺血缺氧的耐受力，减少缺血缺氧所导致的神经细胞死亡和神经功能受损，成为围术期医学亟待解决的重大课题[3]。麻醉药作为手术过程中必不可少的药物，对术中及术后脑功能的影响很早就得到广泛关注。

虽然有研究认为麻醉药可对神经系统产生损伤，尤其是抑制未成熟神经元发育、加重老年神经元退行性变等，但许多研究发现麻醉药的脑保护作用。早期观点认为，麻醉药的脑保护作用主要是由于麻醉时体温降低，且麻醉状态时脑电活动受抑制，故脑部的能量需求降低，因而脑部对缺血缺氧的耐受增强。然而最近的一些研究表明，麻醉药与其受体的相互作用，及下游的信号传导所引起的一系列病理生理和基因表达的变化，才是麻醉药发挥脑保护作用的主要机制。为此，本文对目前临床常用麻醉药对缺血缺氧性神经损伤保护作用的实验和临床研究进展，以及麻醉药脑保护作用机制和应用前景进行综述。

1 吸入性麻醉药

吸入性麻醉药通过肺部吸入而达到麻醉效果，包括挥发性液体（如地氟烷、七氟烷、异氟烷、恩氟烷、氟烷、乙醚等）和气体（如氧化亚氮、氙气等）。普遍认为几乎所有的吸入麻醉药如异氟烷、七氟烷、地氟烷等均可减少缺血性脑损伤，但是否产生脑保护作用与其使用的剂量、时机、持续时间及脑缺血损伤的严重程度密切相关。

1.1 氟烷类

氟烷类吸入性麻醉药能够减少缺血缺氧所引起的脑损伤，这一点已逐渐成为研究者的共识。氟烷、异氟烷、七氟烷、地氟烷均被发现可发挥神经保护作用，且各种吸入性麻醉药的脑保护作用并未发现存在显著差异。而在所有氟烷类麻醉药中，异氟烷的脑保护作用已在多种缺血模型中得到证实，包括局灶性脑缺血模型、半球缺血模型、全脑缺

围术期脑损伤引起外科医生和麻醉医生的高度关注。近年来研究证实临床应用的大多麻醉药对脑组织细胞有保护作用。围术期可能发生脑损伤的高风险患者能否从麻醉药的神经保护作用中受益呢？为此，本文对目前常用麻醉药脑保护作用的实验和临床研究进展及可能机制进行综述。

麻醉药；神经保护；脑损伤；预处理；后处理

Perioperative brain injuries have been focused by surgeries and anesthesiologists. Recent experimental studies have demonstrated that most anesthetics have the properties as neuroprotctive effects, but it is still unknown that patients with high risk of brain injuries can be protected by anesthetics, the authors review the progresses in the basic and clinical studies of the neuroprotective effects of anesthetics.

Anesthetics；Neuroprotection；Brain injury；Preconditioning；Postconditioning血模型，以及体外培养神经细胞或组织的氧糖剥夺（OGD）模型等。

异氟烷预处理可增加脑组织对缺血的耐受性。研究证实异氟烷预处理诱导脑缺血耐受在一定浓度范围内存在剂量-效应关系，但处理时需要达到一定浓度和时间阈值[4]，其机制可能是氟醚预处理激活腺苷A1受体，继而激活蛋白激酶C、开放K+ATP和Na+通道、抑制细胞内Ca2+超载诱导缺血耐受，减轻脑缺血再灌注损伤[5]。最近的一项研究发现，海马组织预先用0.5%～1.5%异氟烷处理2 h，24 h后进行OGD 2 h，复氧48 h后神经细胞死亡数目较对照组显著减少[6]，发现其保护作用与内质网钙库释放钙离子相关，依赖于钙调蛋白和MAPK信号通路。缺血过程中给予异氟烷麻醉也可对缺血性损伤产生保护作用。局灶性脑缺血及前脑缺血过程中给予动物异氟烷吸入，麻醉组的脑梗死容积和神经功能均较清醒对照组为佳[7]。研究还发现，异氟烷后处理也可使缺血损伤大脑的神经功能得到改善。新生大鼠前脑缺血2 h后，给予2%异氟烷吸入1 h，48 h后检测动物脑梗死容积，发现较对照组明显降低，且4周后的神经功能明显改善，其作用与Akt信号通路的激活有关[8]。

然而，现有证据表明异氟烷仅对轻到中度的脑缺血具有保护作用。对体外培养的大鼠海马组织OGD 60 min，1%异氟烷可降低复氧48～72 h后的损伤程度，而当缺氧时间延长至75 min时，这种保护作用消失。其机制为异氟烷促使细胞内钙库释放少量钙离子，激活MAPK和Akt信号通路，引起基因表达的改变，进而实现脑保护作用。而当缺血时间延长，缺血程度加重时，钙离子的释放量不能被控制在合适范围内，因此保护作用被抵消[9]。

另外，异氟烷仅对缺血再灌注损伤后短期内的脑损伤具有保护作用。对大鼠行大脑中动脉栓塞（MCAO）时应用异氟烷进行麻醉，动物的脑梗死容积仅在缺血1 d、4 d较对照组降低，而第7 d即没有统计学差异。对缺血区进行凋亡细胞计数还发现，异氟烷组第4 d、第7 d的凋亡细胞数目较清醒组增加[10]。这说明异氟烷并不能对缺血再灌注损伤产生持续性的保护作用。Elsersy等[11]的研究也发现了同样的现象。大鼠前脑缺血10 min后恢复灌注，缺血期及再灌注的前2 h内给予麻醉。作者发现，应用芬太尼+N2O麻醉时麻醉时海马CA1区神经元可生存5 d，而用异氟烷进行麻醉时，其生存时间延长。但在损伤3周或3月后，组间的存活细胞计数没有统计学差异。然而Sakai等[2]的研究却发现，大鼠MCAO 50 min，缺血过程中吸入1.8%异氟烷，其神经保护作用可持续至缺血后8周。

异氟烷的神经保护作用还与动物的年龄和性别有关。Zhan等[12]从生后5 d和23月龄大鼠脑部分别分离培养海马组织，OGD 20 min，发现1%异氟烷可减少生后5 d大鼠海马组织的损伤，但对23月龄大鼠的神经细胞损伤无效。而不进行OGD，单用异氟烷对组织进行处理则发现老年鼠海马组织的死亡细胞数目显著增加。作者推测其原因可能为，OGD能够引起细胞内钙超载，进而激活MAPK和Akt信号通路，引起细胞死亡，异氟烷可限制细胞内钙离子释放，减少由于钙超载引起的细胞死亡，而在老年动物中异氟烷的这种能力丧失。Kitano等[13]则发现异氟烷预处理仅对青年、中年雄性小鼠具有神经保护作用，而对中年雌性小鼠的脑缺血无效，甚至还可增加青年雌性小鼠缺血后的脑梗死容积，且这种神经保护作用在性别和年龄间的差异性与Akt磷酸化和NIPK（Neuronal Inducible Cell-Death Putative Kinase）表达有关。

1.2 氙气

惰性气体氙气逐渐被作为麻醉辅助药物用于临床，它通过竞争性拮抗谷氨酸NMDA亚型受体发挥麻醉作用，而脑缺血损伤在NMDA受体被拮抗后减轻，故氙气也表现出了一定程度的神经保护效应。马大青等已应用各种在体或离体的缺血模型对氙气的神经保护作用进行了深入研究。他们对小鼠行MCAO 60 min，期间给予70%氙气或70%N2O吸入，发现氙气组再灌注24 h后的脑梗死容积显著下降，神经功能改善[14]，离体实验中也发现了类似的结果[15]。Dingley等近年来用新生小猪作为研究对象，也发现氙气可应用于新生儿缺血缺氧性脑病的神经保护[16]。他们的研究还发现亚麻醉剂量的氙气可增强低体温的神经保护作用[17]。马大青等也发现氙气与右旋美托咪啶[18]联合应用于神经保护，其作用优于任何一种方法单用，故氙气可作为围术期脑保护的有效方法。但氙气神经保护作用的持续时间长短及对缺血程度的要求尚缺乏相关研究证据。

2 静脉麻醉药的脑保护作用

静脉麻醉药经静脉注射进入体内，通过血液循环作用于中枢神经系统而产生全身麻醉作用的药物。与吸入性麻醉药品一样，静脉麻醉药也可产生相应的脑保护作用。

2.1 丙泊酚

多项研究证明丙泊酚在离体和在体缺血模型中均具有神经保护作用，可降低缺血引起的脑损伤，并认为其保护作用与抑制凋亡有关。在前脑缺血模型中，使脑电产生爆发性抑制剂量的丙泊酚可影响非Caspase-3依赖性凋亡相关基因的表达，进而降低死亡神经元的数目。该实验所采用的模型缺血程度较轻，发现神经保护作用可持续至缺血后4周[19]。EDTA可增强异丙酚的神经保护作用[20]。

但是，丙泊酚的脑保护作用仍然存在争议。对分离培养的海马组织和海马CA1区神经元行OGD时，100 μM丙泊酚可降低NMDA受体的反应性，但CA1区的死亡细胞数并未较对照组有显著降低[21]，认为丙泊酚的脑保护作用主要是由于其可清除自由基所致，短暂性脑缺血引起的神经损伤中一部分是由再灌注早期所释放的自由基所介导的，而离体培养的细胞和组织没有自由基的释放，故丙泊酚的保护作用消失，从而导致了离体实验和在体实验结果的不一致。目前认为，丙泊酚的脑保护作用机制部分是由于其可减弱缺血缺氧性损伤所导致的ATP和钙、钠、钾等离子的改变，及其通过抑制脂质过氧化所表现出来的抗氧化作用。

丙泊酚对人体是否具有脑保护作用还缺乏相关的临床证据。一项针对20名行冠状动脉旁路移植（CABG）的临床研究[22]发现，丙泊酚麻醉和异氟烷麻醉对患者术后早期（第3～6天）的神经功能没有显著差异，丙泊酚麻醉组患者的血清S100β（神经损伤标志物）水平还出现短暂升高。但是，该结论还需要通过大样本的随机对照临床实验来进行进一步的验证。

2.2 巴比妥类

早期对脑缺血的防治着重于降低脑对能量的需求，这种观点认为ATP需求降低，脑部可以耐受更长时间的缺血。巴比妥类药物可使脑电图（EEG）产生等电位，进而使脑内代谢减慢，因此被广泛研究。在人体，给予硫喷妥钠可减少体外循环后的脑功能障碍，故巴比妥类曾被认为是衡量麻醉药脑保护作用的“金标准”。巴比妥对局灶性脑缺血有效，其可减少大脑中动脉阻闭后的脑梗死容积[23]。然而，近年来越来越多的学者开始质疑巴比妥类的脑保护效应，他们认为其脑保护效应是由麻醉导致的低体温所介导的，而非巴比妥类本身。一些研究在严格控制了实验中的脑部温度后仍发现了巴比妥类具有脑保护作用，其神经保护作用与其对ATP-敏感性钾通道的抑制有关[24]，且其与低体温具有协同作用[25]。另外，巴比妥类脑保护作用的产生并不需要达到可使EEG产生爆发性抑制的剂量。Warner等[26]发现使EEG产生爆发性抑制的1/3剂量即可减少缺血所导致的脑损伤，且其保护效果与全剂量基本一致。

2.3 氯胺酮

氯胺酮的神经保护作用也在多种缺血模型中被证实，包括局灶性或全脑缺血、永久性或短暂性脑缺血、创伤性脑损伤及离体缺血缺氧模型等。在动物的前脑缺血模型中，氯胺酮可减少神经元坏死并改善损伤后的神经功能[27]，认为氯胺酮拮抗NMDA受体，交感神经兴奋性降低，使NMDA受体介导的离子内流减少，是神经元坏死减少的原因所在。体外实验中，对培养的纹状体组织进行1 h OGD，OGD期间或结束后给予100 μM氯胺酮可减少乳酸脱氢酶（LDH）的释放量，但不影响神经递质的释放[28]。近年来的研究发现，氯胺酮可与右旋美托咪啶[29]、咪达唑仑[30]、硫喷妥钠[28]等多种麻醉药产生作用，通过影响促凋亡-抗凋亡蛋白表达、抑制NMDA和AMPA受体亚基表达、减少谷氨酸体释放等途径发挥神经保护作用。

2.4 依托咪酯

依托咪酯可降低脑血流（CBF）和脑氧代谢率（CMRO2），而不改变平均动脉压（MAP），脑灌注压（CPP）不变或略有增加，这一系列改变均有利于改善脑氧供需平衡。由于依托咪酯不对血流动力学产生大的干扰，且可显著降低CMRO2，故其被考虑可作为脑保护药物减少缺血所引起的脑损伤。然而，也有研究发现依托咪酯可增加缺血后的脑梗死容积[31]，其原因可能是由于依托咪酯可通过抑制NO合酶或直接清除NO，使缺血区脑组织的NO水平降低，导致神经细胞死亡增加。在脊髓损伤中，依托咪酯则可通过激活GABA受体产生神经保护作用，但与抗炎药糖皮质激素无协同作用[32]。基于以上实验结果，依托咪酯的脑保护作用还有待进一步研究。

2.5 右旋美托咪啶

目前，右旋美托咪啶的神经保护作用还没有得到共识。右旋美托咪啶可减少动物缺血再灌注损伤的脑组织坏死程度，改善其神经功能预后。在兔的局灶性脑缺血模型中，右旋美托咪啶与氟烷联合应用，与单用氟烷进行麻醉比较，可降低氟烷50%的使用量，并可减少动物的皮层神经损伤[33]。普遍认为右旋美托咪啶可减少损伤时儿茶酚胺的产生，进而减少神经组织损伤并改善神经功能预后[34]。右旋美托咪啶的神经保护作用可能是由于其对促凋亡和抗凋亡蛋白的调节作用以及对兴奋性神经递质谷氨酸释放量的降低作用。多项研究表明，右旋美托咪啶可维持脑氧供需平衡，并可与多种其他麻醉药物联合应用于缺血性脑损伤的神经保护。

2.6 苯二氮 类

地西泮、咪达唑仑等苯二氮 类药物主要应用于镇静和麻醉的诱导。早期发现这类药物可提高局部麻醉药所致的癫痫发作的阈值，降低暴露于致死局麻药剂量的小鼠死亡率[35]。咪达唑仑和地西泮可延长小鼠在低氧环境下的生存期，并显示出对脑缺血缺氧性损伤具有剂量依赖性的保护作用。近年来则发现咪达唑仑可与氯胺酮联合应用于脑缺血缺氧损伤的神经保护，且可增加氯胺酮的脑保护作用[36]。

3 其他麻醉药的脑保护作用

3.1 局部麻醉药的脑保护作用

利多卡因可通过阻断钠通道，推迟缺血后神经元除极的发生，因此在多种局灶性缺血模型中得到应用。Shokunbi等[37]首先报道了利多卡因可减少缺血后的脑组织损伤。近来多项研究确证了这一发现。在局灶性脑缺血模型、体外培养的组织和细胞OGD模型中，均发现利多卡因可降低死亡细胞的数目，改善神经功能预后。普遍认为利多卡因的神经保护作用是由于阻滞钠离子通道，维持线粒体膜的完整性，减少缺血早期细胞色素C的释放，进而抑制Caspase-3激活，减少细胞凋亡，因此其保护作用可持续数周[38]。然而最近进行的一项随机对照临床实验发现，在术中和术后应用利多卡因并不能降低心脏手术后认知功能障碍的发生率[39]，因此其神经保护作用尚需要更进一步的研究。其他局麻药是否具有脑保护作用还未得到证实。

3.2 阿片类药物的脑保护作用

尽管既往的某些研究显示阿片类药物，主要是µ受体激动剂可能对缺血大脑有害。近期的研究则发现某些阿片受体激动剂，如κ受体、δ受体激动剂等可能对局灶性脑缺血动物模型具有神经保护作用。Govindaswami等[40]发现δ阿片受体激动剂可诱导动物对脑缺血缺氧产生耐受，使在体或离体缺血模型的神经细胞死亡均明显减少，神经功能改善。其保护作用部分依赖于其对NO释放的阻断作用。Lim等[41]用临床常用剂量的吗啡对分离培养的Purkinje细胞进行预处理后，其对OGD的耐受性显著增加，机制可能是吗啡通过激活δ1受体，开放ATP敏感性钾通道，使线粒体产生自由基而对急性缺血缺氧性神经损伤产生保护作用。然而，Charchaf l ieh[42]和Soonthon Brant[43]的研究中均没有发现芬太尼具有神经保护作用。因此，还需要提供更多的证据来确定阿片类药物是否具有脑保护作用。

4 结论

综上所述，临床常用的多种麻醉药均可减少缺血缺氧所导致的脑损伤，包括吸入性麻醉药异氟烷、七氟烷，静脉麻醉药异丙酚等。然而，多数研究均着重于药物对缺血后损伤的短时间影响，而其较长时间的保护作用仅在缺血程度轻到中度时出现。普遍认为缺血缺氧引起的神经细胞死亡具有时相性，早期主要以坏死为主，而后期则以凋亡为主，故麻醉药的主要作用是减少坏死，而不能阻止持续性缺血缺氧所引起的细胞凋亡。而且严重缺血时，麻醉药的脑保护作用并不明显。各种麻醉药对CMRO2的影响差异较大，但其脑保护作用强弱及持续时间并无显著不同，说明麻醉药的脑保护作用可能与各种药物本身对CMRO2的影响关系较小，而与其对缺血所引起的一系列病理生理反应的调节密切相关。基于现有证据，我们可以得出以下结论：麻醉后的脑部（与所选择药物无关）较未麻醉的脑部对缺血具有更强的耐受性。

5 思考与展望

为了将麻醉药物脑保护作用转化为临床应用，以下方面值得研究和关注。多年以来，一直认为麻醉药通过抑制脑电活动、降低CMRO2而发挥脑保护。新近的研究认为，麻醉药的神经保护作用是多因素、多途径的，仍需要深入研究其神经保护作用机制。麻醉药神经保护的另一焦点问题是何时实施能达到最好效果。虽然有研究表明，麻醉药的神经保护作用可持续2～4周，但这是在严格控制实验条件的动物模型上得出的结论，而麻醉药神经保护作用的相关临床表现可能具有一个时间窗。研究也显示麻醉药对轻、中度的脑缺血性损伤具有长期的保护作用，而对重度缺血性损伤可能无效，对于超过一定限度的严重损伤，麻醉药未必具有保护作用。另外，一些研究表明，尤其对于处于发育过程中的神经，麻醉药可引起退行性变性甚至神经元细胞死亡。

许多动物实验结果都令人感到惊喜，每一次新的发现都让人们看到了希望的曙光。然而到目前为止，临床仍缺乏有效的脑保护措施和药物。目前，用于临床试验的药物，大部分针对阻断或抑制已证实的促进神经损伤的关键分子而设计。由于预处理和后处理均能产生强大的、可重复的脑缺血耐受，将内源性的脑保护机制作为靶点是药物开发的一个策略。更好地理解缺血神经元细胞损伤或死亡的机制，有助于研发新的、有效的神经保护策略。未来临床脑保护的措施，在严密的条件控制下，以特定的患者、通过多中心研究来证实具体实施时间、操作方法、临床安全性及有效性和作用机制，并充分考虑统计学权宜、合适的治疗窗和持续的神经学改善，还需要更深入的临床试验以验证保护措施对死亡率和长期预后的影响等。

[1]Selim M. Perioperative stroke[J]. N Engl J Med., 2007, 356(7): 706-13.

[2]Donnan GA, Fisher M, Macleod M, Davis SM. Stroke[J]. Lancet, 2008,371(9624): 1612-23.

[3]Szeder V, Torbey MT. Prevention and treatment of perioperative stroke[J].Neurologist, 2008, 14(1): 30-6.

[4]Xiong L, Zheng Y, Wu M, et al. Preconditioning with iso fl urane produces dose-dependent neuroprotection via activation of KATP channels in rats[J].Anesth Analg., 2003, 96(1): 233-7.

[5]Liu Y, Xiong L, Chen S, Wang Q. Isoflurane tolerance against focal cerebral ischemia is attenuated by adenosine A1 receptor antagonists[J].Can J Anaesth, 2006, 53(2): 194-201.

[6]Bickler PE, Zhan X, Fahlman CS. Iso fl urane preconditions hippocampal neurons against oxygen-glucose deprivation: role of intracellular Ca2+and mitogen-activated protein kinase signaling[J]. Anesthesiology, 2005,103(3): 532-9.

[7]Sakai H, Sheng H, Yates R B, et al. Isoflurane provides long-term protection against focal cerebral ischemia in the rat[J]. Anesthesiology,2007, 106(1):92-9, 8-10.

[8]Zhou Y, Lekic T, Fathali N, et al. Iso fl urane posttreatment reduces neonatal hypoxic-ischemic brain injury in rats by the sphingosine-1-phosphate/phosphatidylinositol-3-kinase/Akt pathway[J]. Stroke, 2010, 41(7):1521-7.

[9]Gray JJ, Bickler E, Fahlman CS, et al. Isoflurane neuroprotection in hypoxic hippocampal slice cultures involves increases in intracellular Ca2+and mitogen-activated protein kinases[J]. Anesthesiology, 2005,102(3):606-15.

[10]Kawaguchi M, Drummond JC, Cole DJ, et al. Effect of isoflurane on neuronal apoptosis in rats subjected to focal cerebral ischemia[J]. Anesth Analg., 2004, 98(3): 798-805.

[11]Elsersy H, Sheng H, Lynch JR, et al. Effects of iso fl urane versus fentanylnitrous oxide anesthesia on long-term outcome from severe forebrain ischemia in the rat[J]. Anesthesiology, 2004, 100(5): 1160-6.

[12]Zhan X, Fahlman CS, Bickler PE. Isoflurane neuroprotection in rat hippocampal slices decreases with aging: changes in intracellular Ca2+regulation and N-methyl-D-aspartate receptor-mediated Ca2+influx[J].Anesthesiology, 2006, 104(5): 995-1003.

[13]Kitano H, Young JM, Cheng J, et al. Gender-speci fi c response to iso fl urane preconditioning in focal cerebral ischemia[J]. J Cereb Blood Flow Metab.,2007, 27(7): 1377-86.

[14]Homi HM, Yokoo N, Ma D, et al. The neuroprotective effect of xenon administration during transient middle cerebral artery occlusion in mice[J].Anesthesiology, 2003, 99(4): 876-81.

[15]Wilhelm S, Ma D, Maze M, et al. Effects of xenon on in vitro and in vivo models of neuronal injury[J]. Anesthesiology, 2002, 96(6): 1485-91.

[16]Chakkarapani E, Thoresen M, Hobbs CE, et al. A closed-circuit neonatal xenon delivery system: a technical and practical neuroprotection feasibility study in newborn pigs[J]. Anesth Analg., 2009, 109(2): 451-60.

[17]Chakkarapani E, Dingley J, Liu X, et al. Xenon enhances hypothermic neuroprotection in asphyxiated newborn pigs[J]. Ann Neurol., published online, 8 MAR 2010.

[18]Rajakumaraswamy N, Ma D, Hossain M, et al. Neuroprotective interaction produced by xenon and dexmedetomidine on in vitro and in vivo neuronal injury models[J]. Neurosci Lett., 2006, 409(2): 128-33.

[19]Engelhard K, Werner C, Eberspacher E, et al. Influence of propofol on neuronal damage and apoptotic factors after incomplete cerebral ischemia and reperfusion in rats: a long-term observation[J]. Anesthesiology, 2004,101(4): 912-7.

[20]Kotani Y, Nakajima Y, Hasegawa T, et al. Propofol exerts greater neuroprotection with disodium edetate than without it[J]. J Cereb Blood Flow Metab., 2008, 28(2): 354-66.

[21]Feiner JR, Bickler PE, Estrada S, et al. Mild hypothermia, but not propofol,is neuroprotective in organotypic hippocampal cultures[J]. Anesth Analg.,2005, 100(1): 215-25.

[22]Kanbak M, Saricaoglu F, Avci A, et al. Propofol offers no advantage over isoflurane anesthesia for cerebral protection during cardiopulmonary bypass: a preliminary study of S-100beta protein levels[J]. Can J Anaesth.,2004, 51(7): 712-7.

[23]Warner DS, Zhou JG, Ramani R, et al. Reversible focal ischemia in the rat:effects of halothane, iso fl urane, and methohexital anesthesia[J]. J Cereb Blood Flow Metab., 1991, 11(5): 794-802.

[24]Ohtsuka T, Ishiwa D, Kamiya Y, et al. Effects of barbiturates on ATP-sensitive K channels in rat substantia nigra[J]. Neuroscience, 2006, 137(2):573-81.

[25]Varathan S, Shibuta S, Shimizu T, et al. Hypothermia and thiopentone sodium: individual and combined neuroprotective effects on cortical cultures exposed to prolonged hypoxic episodes[J]. J Neurosci Res., 2002,68(3): 352-62.

[26]Warner D S, Takaoka S, Wu B, et al. Electroencephalographic burst suppression is not required to elicit maximal neuroprotection from pentobarbital in a rat model of focal cerebral ischemia[J]. Anesthesiology,1996, 84(6): 1475-84.

[27]Reeker W, Werner C, Mollenberg O, et al. High-dose S(+)-ketamine improves neurological outcome following incomplete cerebral ischemia in rats[J]. Can J Anaesth., 2000, 47(6): 572-8.

[28]Basagan-Mogol E, Buyukuysal RL, Korfali G. Effects of ketamine and thiopental on ischemia reoxygenation-induced LDH leakage and amino acid release from rat striatal slices[J]. J Neurosurg Anesthesiol., 2005,17(1): 20-6.

[29]Engelhard K, Werner C, Eberspacher E, et al. The effect of the alpha 2-agonist dexmedetomidine and the N-methyl-D-aspartate antagonist S(+)-ketamine on the expression of apoptosis-regulating proteins after incomplete cerebral ischemia and reperfusion in rats[J]. Anesth Analg.,2003, 96(2): 524-31.

[30]Zhang YL, Zhang PB, Qiu SD, et al. Effects of ketamine-midazolam anesthesia on the expression of NMDA and AMPA receptor subunit in the peri-infarction of rat brain[J]. Chin Med J (Engl)., 2006, 119(18): 1555-62.

[31]Drummond JC, Mckay LD, Cole DJ, et al. The role of nitric oxide synthase inhibition in the adverse effects of etomidate in the setting of focal cerebral ischemia in rats[J]. Anesth Analg., 2005, 100(3): 841-6.

[32]Cayli SR, Ates O, Karadag N, et al. Neuroprotective effect of etomidate on functional recovery in experimental spinal cord injury[J]. Int J Dev Neurosci., 2006, 24(4): 233-9.

[33]Maier C, Steinberg GK, Sun GH, et al. Neuroprotection by the alpha 2-adrenoreceptor agonist dexmedetomidine in a focal model of cerebral ischemia[J]. Anesthesiology, 1993,79(2):306-312.

[34]Kuhmonen J, Pokorny J, Miettinen R, et al. Neuroprotective effects of dexmedetomidine in the gerbil hippocampus after transient global ischemia[J]. Anesthesiology, 1997, 87(2): 371-7.

[35]de Jong RH, Bonin JD. Benzodiazepines protect mice from local anesthetic convulsions and deaths[J]. Anesth Analg, 1981, 60(6): 385-9.

[36]Zhang YL, Zhang PB, Qiu SD, et al. Effects of ketamine-midazolam anesthesia on the expression of NMDA and AMPA receptor subunit in the peri-infarction of rat brain[J]. Chin Med J (Engl)., 2006, 119(18): 1555-62.

[37]Shokunbi MT, Gelb AW, Wu XM, et al. Continuous lidocaine infusion and focal feline cerebral ischemia[J]. Stroke, 1990, 21(1): 107-11.

[38]Lei B, Popp S, Capuano-Waters C, et al. Lidocaine attenuates apoptosis in the ischemic penumbra and reduces infarct size after transient focal cerebral ischemia in rats[J]. Neuroscience, 2004, 125(3): 691-701.

[39]Mathew JP, Mackensen GB, Phillips-Bute B, et al. Randomized, doubleblinded, placebo controlled study of neuroprotection with lidocaine in cardiac surgery[J]. Stroke, 2009, 40(3): 880-7.

[40]Govindaswami M, Brown SA, Yu J, et al. Delta 2-speci fi c opioid receptor agonist and hibernating woodchuck plasma fraction provide ischemic neuroprotection[J]. Acad Emerg Med., 2008, 15(3): 250-7.

[41]Lim YJ, Zheng S, Zuo Z. Morphine preconditions Purkinje cells against cell death under in vitro simulated ischemia-reperfusion conditions[J].Anesthesiology, 2004, 100(3): 562-8.

[42]Charchaflieh J, Cottrell JE, Kass IS. The effect of fentanyl on electrophysiologic recovery of CA 1 pyramidal cells from anoxia in the rat hippocampal slice[J]. Anesth Analg., 1998, 87(1): 68-71.

[43]Soonthon-Brant V, Patel PM, Drummond JC, et al. Fentanyl does not increase brain injury after focal cerebral ischemia in rats[J]. Anesth Analg.,1999, 88(1): 49-55.

刘进，医学博士。1994～2000年任阜外医院麻醉科主任和麻醉-体外循环研究室主任。2000年至今任四川大学华西医院麻醉科主任和麻醉与危重病医学教研室主任。现代住院医师规范化培训的倡导者和实践者。

曾任中国医师协会麻醉学医师分会首任会长；现任中华麻醉学会侯任主任委员，四川省危重病医学会主任委员；《中华医学杂志》编委，《中华麻醉学杂志》常务编委和《临床麻醉学杂志》副主编。

已培养博士后6名，博士45名、硕士35名。发表英文论文75篇，被引用1 011次。具有自主知识产权的1个I类和1个II类新药获SFDA的临床批件。吸入麻醉的研究获国家科技进步二等奖；围手术期血液保护的研究获四川省科技进步一等奖。国家自然科学基金杰出青年基金、求是科技基金会“杰出青年学者奖”、卫生部有突出贡献中青年专家、“长江学者”特聘教授和中华医学基金会杰出教授奖获得者。

电子邮箱：scujinliu@yahoo.com.cn

熊利泽，男，湖北枣阳人，1962年11月生。教授、博士生导师，现为第四军医大学西京医院院长。

“长江学者计划”特聘教授、国家杰出青年科学基金获得者、世界麻醉医师学会联合会（World Federation of Societies of Anesthesiologists）常务理事兼亚澳区（AARS）秘书长、中华医学会麻醉学分会副主任委员、全军麻醉与复苏专业委员会副主任委员、陕西省麻醉学分会主任委员等职务。

曾赴英国牛津大学和日本山口大学学习和研究，主要研究方向为神经保护。先后承担国家科技重大专项课题（新药创制）、国家自然科学基金重点基金、国家自然科学基金海外青年合作基金等课题14项。

获陕西省科学技术一等奖2项，获得国家专利4项。主编或参编著作18部，发表论文117篇，其中在神经科学领域权威杂志Stroke，J Cereb Blood Flow Metab，Anesthesiology等SCI收录杂志发表论著49篇。是Anesthesia and Analgesia（中文版）编委会副主任、Anesthesia and Analgesia审稿人、《中华麻醉学杂志》、《临床麻醉学杂志》、《国际麻醉与复苏杂志》等专业杂志的副主编、常务编委。

电子邮箱：lxiong@fmmu.edu.cn

王强，男，湖北十堰人，1971年10月生。副教授、副主任医师、硕士生导师，现为第四军医大学西京医院麻醉科副主任。

曾赴新加坡中央医院（SGH）麻醉教研室从事心血管外科麻醉与临床科研工作，致力于脑和脊髓缺血再灌注损伤保护和治疗的基础及临床研究，共承担各类课题18项，其中包括国家自然科学基金杰出青年基金、重点基金、海外合作基金各1项和面上项目8项，全军“十五”、“十一五”科技攻关2项，省部级科学基金5项；共发表学术论文117篇，其中以第一作者在源期刊杂志发表论文32篇，在SCI收录杂志发表论文18篇，第一作者8篇。研究成果获得了陕西省科技进步一等奖2项、中国人民解放军医疗成果奖二等奖2项和中华医学科技奖三等奖1项；获得或申请国家专利5项；参编著作4部。