肿瘤血管内皮标志物的研究进展

吴风雷,胡 楠,郑义同

(连云港市第一人民医院肿瘤科,江苏连云港 221002）

肿瘤血管内皮标志物的研究进展

吴风雷,胡 楠,郑义同

(连云港市第一人民医院肿瘤科,江苏连云港 221002）

肿瘤血管内皮标志物;新生血管;肿瘤

肿瘤血管内皮标志物(tumor endothelialmarkers,TEMs）是近年来在使用基因微阵列技术对肿瘤和非肿瘤的血管内皮进行比较时发现的,其在肿瘤组织中的特异表达模式及跨细胞膜定位的独特结构对于肿瘤的诊断、预后和靶向治疗具有重要意义。现对 TEMs的研究进展进行综述。

1 肿瘤血管生成的背景概念

新生血管生成是指从已经存在的血管中芽生出新的血管,涉及血管内皮细胞的活化、迁移,基底膜降解,管腔的形成和重塑等生物学过程,其在胚胎形成、女性月经周期、妊娠、炎症反应和组织损伤修复中都起着重要作用[1]。Folkman[2]在 1971年确定了肿瘤生长和血管生成之间的关系,发现当实体肿瘤的直径超过 1～2 mm时,新生血管的生成与否决定肿瘤发生退化还是继续生长、浸润,直至发生远处转移。肿瘤组织生长到一定程度后,某个亚群细胞可以转化为促血管生成的表型,诱导新生血管生成,为肿瘤组织提供营养物质和氧气,同时也促进肿瘤细胞发生转移。因此,大多数实体肿瘤的生长具有血管依赖性。

2 抗肿瘤血管治疗的策略

基于新生血管对肿瘤生长的重要作用,有学者提出了抑制肿瘤新生血管理论,认为破坏和阻断肿瘤的血管形成,就可以阻断肿瘤细胞的营养供给通路,使其“饿死”。同时,通过对各种内源性或外源性血管生成抑制因子和促进因子的调控,阻断血管生成过程中的部分环节,以肿瘤血管内皮的分子标志或肿瘤的高生长状态作为特异性的靶点,抑制肿瘤新生血管生成,可以达到控制肿瘤生长甚至使其消退的目的。目前,以肿瘤新生血管为靶点治疗实体肿瘤的疗效在动物实验中已经得到证实[3-4]。

以肿瘤新生血管为靶点的治疗方式较传统的化疗在理论上具有众多优点:1）药物可以直接作用于暴露在循环血流中的血管内皮细胞,利于其发挥作用,并且可以避免高分子量的药物不易透过血管内皮而降低治疗效价;2）可以发挥明显的“旁观者”效应,因为每根微血管都供应数百个肿瘤细胞营养;3）药物可以直接作用于遗传稳定性较高的血管内皮细胞,从而减少肿瘤耐药性的发生[5]。但是,这种治疗方式仍然存在诸如特异性较低、全身毒副反应较重、见效缓慢等缺点。目前已知的各种肿瘤血管内皮细胞的标志物在人体的其他细胞类型中也可以被检测到,包括正常的血管内皮细胞。这可能会增加其治疗血管疾病的靶向性,但是对于肿瘤治疗而言,需要的是在肿瘤血管中特异而且丰富表达的分子标志物。因此,发现在正常和肿瘤血管中分子靶点的区别,对于更好的了解抗肿瘤血管治疗的机制和临床应用具有重要意义。

3 肿瘤血管内皮的分子标志

大多数的血管内皮标志物在肿瘤组织和正常组织中都有表达,这使得肿瘤血管靶向治疗缺乏较高的特异性,并导致一系列的毒副反应。最近,有学者使用基因表达串联分析方法分析从大肠癌和正常大肠组织中分离出来的血管内皮细胞的分子标志表达差异时,发现了 TEM1～9[7]。

3.1 TEMs的基本结构 TEMs是由新的血管内皮细胞标志基因编码的跨膜蛋白。主要有以下几种。TEM 1又叫 endosialin,是一种糖蛋白,在各种 TEMs中,其 mRNA的表达在肿瘤血管内皮和正常血管内皮中的差异最大[8]。有关研究结果显示 TEM1在正常组织中也有表达,但其在一些肿瘤组织中的表达明显升高[9-10]。TEM1是具有 757个氨基酸的Ⅰ型跨膜蛋白,能够被 FB5抗体所识别,其跨膜蛋白的主体部分在细胞膜外,约为 685个氨基酸,而胞内只有 1个短小的 COOH端尾巴;在 TEM 1的胞外段有 3个 EGF样区域,1个 C-lectin样糖酶识别区域,类似于凝血酶调节蛋白的结构[7,11]。TEM 5共 7次跨过细胞膜,拥有1 331个氨基酸,其疏水区域大约位于第 300个氨基酸处,在胞外的氨基端,TEM5拥有 4个简单的 LRRs和1个 IgG区域,这样的结构与膜糖蛋白之间具有同源性,在介导蛋白之间相互作用时经常出现;同时,TEM5与属于 GPCR家族的 7次跨膜的分泌素家族蛋白具有较高的同源性,众所周知,临床所用的药物大概有一半是以 GPCR为治疗目标的[12]。与 TEM1相似,TEM7也属于Ⅰ型跨膜蛋白,具有很长的胞外区域,1个疏水的跨膜区域和 1个短的细胞浆内尾巴。人类大肠癌血管内皮细胞中 TEM 7的表达显著高于其他 TEMs。抗体染色显示在肿瘤血管内皮细胞中同样存在 TEM7的高表达。TEM8也属于Ⅰ型跨膜蛋白,约 564个氨基酸,其胞内段约有 220个氨基酸,远远多于其他细胞表面的 TEMs,而且拥有至少 7个潜在的磷酸化位点,这表明 TEM8可能在胞膜的信号转导过程中起作用。TEM 8胞外段有 1个 vWFA区段,包含 1个金属离子依赖的黏附序列;而 vWFA区段也经常出现在整合素的胞外段[13-14],并对整合素生理功能的发挥起着重要的作用。进一步的研究发现,TEM8区段和整合素 αD最相似[15],而整合素 αD能够通过其Ⅰ区段与脉管细胞黏附分子相互作用。体外实验研究表明 TEM 8在血管内皮细胞促血管生成作用中起重要作用[16-18]。

3.2 TEMs表达的特异性 TEMs在大肠癌组织中的表达较高,而在正常大肠组织中表达较少或无表达,进一步研究发现,TEMs的表达严格定位在肿瘤的血管内皮细胞中,这表明 TEMs在非血管内皮细胞和正常血管内皮细胞中表达较少或无表达,而在肿瘤组织的血管内皮细胞特异性高表达,而且在血管内皮细胞中的表达比非血管内皮细胞中的表达要高 20倍[8]。其中 TEM 1、TEM5、TEM 7、TEM8定位于血管内皮细胞表面,可能在细胞信号传导和调节血管生成过程中起一定作用,这有利于其作为药理作用的靶点。

3.3 TEMs在肿瘤中表达的广泛性 TEMs最早是在大肠癌的血管内皮细胞中发现的,进一步的研究发现其广泛表达于肿瘤的血管内皮细胞,例如 TEM 7还表达于直肠癌肝转移、肉瘤、肺癌、乳腺癌、胰腺癌和脑肿瘤等;另外,在肺癌、脑肿瘤组织中还发现 TEM1、TEM 3、TEM4、TEM 5、TEM 8、TEM9也存在相似的表达模式[8]。

4 TEMs在肿瘤组织中的表达及意义

Davies等[19]检测了 120例乳腺癌组织和 33例癌旁正常组织中 TEMs的表达情况,发现 TEM 8在乳腺癌组织中的表达显著高于癌旁正常组织,TEM4、TEM 5、TEM6、TEM 7等在肿瘤组织中的表达也有不同程度的升高;具有较高复发率和病死率的患者的TEM 1的表达显著高于无病生存的患者,具有淋巴结转移的患者 TEM1的水平要明显高于淋巴结阴性的患者。总之,TEMs在肿瘤组织中的表达较丰富,而且与肿瘤患者的预后有关,但其在各种实体肿瘤中的表达情况尚需进一步研究。

5 结语

TEMs作为新发现的肿瘤新生血管标志物,因其在肿瘤血管内皮细胞表达的特异性及其跨细胞膜的独特结构而备受关注。但 TEMs的具体功能及其在肿瘤的诊断、治疗和预后检测方面的应用尚需进一步的研究。

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R 730.23

A

1673-5412(2010）05-0454-03

吴风雷(1981-）,男,硕士,主要从事肿瘤的基础与临床研究。E-mail:wfl_2002_2008@yahoo.com.cn

郑义同(1957-）,男,学士,主要从事肿瘤的基础与临床研究。

2010-07-18）