膳食脂肪酸与非酒精性脂肪肝*

田晓媛综述，张乾勇审校

(第三军医大学营养与食品卫生学教研室，重庆 400038)

非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一种无过量饮酒史而以肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床综合征，包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎(NAS H)、脂肪性肝纤维化和脂肪性肝硬化4个病理过程。随着生活方式的改变、能量和膳食脂肪摄入增加，NAFLD的患者数量逐年增加，且越来越年轻化。世界大约10%～30%的成年人有NAFLD，而在肥胖和糖尿病群体中，70%以上有NAFLD，更为严重的是 10%～50%的肥胖儿童也有NAFLD[1-2]。NAFLD的病因和发病机制一直争论不休，有学者用“盲人摸象”来形容人们对NAFLD的认识[3]，更为糟糕的是迄今尚未发现治疗NAFLD的特效药物。研究发现膳食中n-3多不饱和脂肪酸(n-3 polyunsaturated fatty acids，n-3 PUFA)的摄入量与NAFLD患病率呈负相关[4-5]，甚至有学者提出n-3 PUFA可能成为治疗NAFLD的有效药物[6]，但其分子机制仍不清楚。本文综述NAFLD与脂代谢及膳食脂肪酸的关系的研究进展。

1 NAFLD的流行趋势

研究显示，在西方发达国家大约20%～30%的成年人有NAFLD，亚洲约15%的成年人有NAFLD[1]。由于有相当一部分NAFLD患者没有症状，肝功能指标也完全正常，而只有超过1/3的肝脏发生脂肪变性后，超声检查才比较敏感，因此，有学者估计NAFLD的实际发病率可能更高。由于肝组织活检是惟一能确诊NASH的方法，关于NAS H的流行趋势的研究就更少。已有的研究资料表明，NASH的发病率显著低于NAFLD，大约2%～3%的成年人患有 NASH[2-3]。

2 NAFLD的自然病程

尽管大多数单纯性脂肪肝患者短期内无明显肝功能损伤，但长期的脂肪肝有发展成 NASH、肝硬化甚至肝癌的危险。结合文献[2，7]报道，将NAFLD的自然病程总结如下:12%～40%的单纯性脂肪肝在8～13年后会发展为NASH和早期肝纤维化，25%的NASH和早期肝纤维化在8年后发展为晚期肝纤维化，15%左右的NAS H和早期肝纤维化在8年后发展为肝硬化或肝衰竭，与NAFLD有关的肝硬化患者在10年内大约7%发生肝癌，50%由于肝脏原因死亡或需要肝移植。然而遗憾的是，因NAFLD的恶化而进行的肝移植患者，几年后80%以上移植肝脏会发生脂肪变性。

图1 10年以上的NAFLD的自然病程(参阅文献[2-7]绘制)

3 脂代谢与NAFLD

理论上，肝脏脂肪堆积有4条途径:脂肪流入增加、脂肪流出或分泌减少、脂肪合成增多、脂肪氧化减少。

3.1 肝脏脂肪流入增加 当血液中脂类浓度过高，脂肪组织可以储存高浓度的脂类。而慢性营养过剩时超负荷的脂肪细胞会采取胰岛素抵抗策略来保护自己，减少吸纳循环系统中的脂类和葡萄糖，使过剩的能量物质进入肝脏和肌肉。激素敏感性脂肪酶可使脂肪组织中的三酰甘油(TG)水解成脂肪酸和甘油。胰岛素抵抗削弱了骨骼肌和脂肪组织利用葡萄糖的能力，同时抑制激素敏感性脂肪酶的作用减弱，从而导致血中游离脂肪酸浓度升高，促进脂肪流入肝脏而诱发NAFLD[8]。固醇调节元件结合蛋白(S REBPs)是调节脂质代谢的重要转录因子，S REBP-1c是参与肝脏脂肪酸和TG合成的几乎所有基因的转录活化因子，是肝脏脂质代谢的关键调控者[9]。激活SREBP-1c不仅促进肝脏脂肪酸和TG的合成，还抑制TG的转运[10]。有学者发现，SREBP-1c转基因小鼠有明显的脂肪细胞分化障碍，在20周龄时可以自然地发生 NAS H[11]，说明 SREBP-1c在NAFLD发生发展过程中起重要作用。

3.2 肝脏脂肪流出或分泌减少 虽然肝细胞能合成脂肪，但不能储存脂肪。合成的 TG可以与载脂蛋白(主要是apo B100)、胆固醇等形成极低密度脂蛋白(VLDL)，以利于转运到肝外组织储存或加以利用，若肝脏合成的TG不能及时转运，就会形成脂肪肝。微粒体 TG转移蛋白(MT TP)促进apo B100和TG形成VLDL，而一些抑制M TTP活性的药物诱导肝细胞脂肪变性，M TTP基因突变导致V LDL的组装和分泌过程阻断而发生脂肪肝[12]。

3.3 肝脏脂肪合成增加 肝脏为适应机体代谢，可从两个来源合成内源性TG:(1)由葡萄糖代谢衍生的乙酰辅酶A合成。在血浆非酯化脂肪酸(free fatty acid，FFA)水平低时，此合成途径较为突出。(2)摄取血中FFA合成。高脂饮食、血中FFA水平增高时此途径占优势，这与脂肪组织动用增加和肝内脂肪酸氧化障碍有关。

3.4 脂肪氧化减少 线粒体β氧化是生理状态下脂肪酸代谢的主要途径，FFA的增多可使线粒体的活性氧自由基(ROS)增加，启动PUFA氧化，ROS与膜磷脂的PUFA反应形成脂质过氧化物，NAFLD患者线粒体的超微结构异常，呼吸链酶复合体活性降低和氧化磷酸化缺陷，导致电子在呼吸链流动中阻断而被传递到分子氧，产生超氧化离子和过氧化氢。随着线粒体氧化能力的破坏，胞质内脂肪酸积聚，脂肪酸代谢的旁路途经过氧化物酶体β氧化及微粒体ω氧化激活，可产生更多ROS，加重氧化磷酸化脱偶联和线粒体功能的损伤。肝脏是脂肪酸β氧化的主要场所之一，当肝内脂肪酸β氧化障碍时，肝脏中游离脂肪酸堆积和肝细胞合成脂肪增加，导致脂肪肝的发生。

4 膳食脂肪酸与NAFLD

膳食因素中的能量摄入过多，脂肪摄入过多，膳食脂肪酸不平衡是导致脂肪肝的主要危险因素[4-5，13]。调查显示，我国居民近年膳食脂肪摄入量明显增加，以n-6 PUFA增加为主，而n-3 PUFA的比例仍然较低。n-3 PUFA主要包括α-亚麻酸、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)等，它们在降血脂、改善胰岛素抵抗、预防和治疗肿瘤等方面有积极作用。Geelen等[14]认为n-3 PUFA的降脂作用主要与减少肝脏脂类合成有关。在超重人群中，能量、SFA的摄入量与NAFLD患病率呈正相关，n-3 PUFA的摄入量与NAFLD的患病率成负相关[4-5];NAFLD患者血和肝组织中PUFA含量降低，n-6/n-3 PUFA的比值升高[15-16]。在临床上，n-3 PUFA也能降低NAFLD患者转氨酶水平、血浆 TNFα浓度和改善肝脏症状[17-18]。

膳食脂肪酸摄入过多或脂肪酸不平衡，导致血浆中SFA升高，或n-6/n-3 PUFA比值升高，会激活肝脏的S REBP-1c，促进脂肪酸和TG合成基因的表达，抑制MT TP的表达[12，19]，从而导致肝脏TG合成增加，流出减少，使肝脏脂肪蓄积增多。

膳食脂肪摄入过多，总能量过高，使能量的摄入与消耗失去平衡引起肥胖，是胰岛素抵抗形成的重要因素。膳食脂肪摄入过多可使血浆FFA水平增高，抑制β细胞分泌胰岛素和诱导β细胞的凋亡，同时抑制胰岛素刺激的外周组织葡萄糖摄取，降低肝细胞胰岛素受体对胰岛素的结合及胰岛素降解，减少肝糖利用，引起外周高胰岛素血症和胰岛素抵抗，即“脂毒性”作用[20]。大量证据表明，胰岛素抵抗和肥胖促进NAFLD的发生和发展，而n-3 PUFA能改善胰岛素抵抗。

综上所述，影响NAFLD的因素很多，但膳食脂肪酸在NAFLD的发生发展中有重要作用。

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