雷贝拉唑对氯吡格雷抗血小板聚集作用的影响

马腾 王斌

临床中对冠状动脉硬化性心脏病的治疗，经皮冠状动脉介入治疗(PCI)已经成为目前解决冠脉狭窄最常用的治疗方法。在接受PCI术的冠心病患者，术后联合应用阿司匹林和氯吡格雷(clopidogrel)的强化抗血小板聚集治疗已经成为常规治疗方案。阿司匹林和氯吡格雷可损害消化道，甚至引起消化道溃疡、出血，质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPI)在目前预防或治疗消化道损伤的有效药物。近年来研究发现，在与氯吡格雷合用的情况下，PPI会降低氯吡格雷的抗血小板聚集作用，从而增加PCI患者再发心血管事件的风险。也有研究认为，不同的PPI对氯吡格雷抗血小板作用的影响也不同。本研究旨在初步探讨质子泵抑制剂雷贝拉唑(rabeprazole)对氯吡格雷抗血小板作用的影响。

对象与方法

一、病例选择

2009年2月至2009年12月在北京大学航天中心医院心内科住院并行择期PCI术的冠心病患者120例入选，其中稳定型心绞痛患者34例，不稳定型心绞痛患者86例。术前均给予阿司匹林和氯吡格雷强化抗血小板聚集治疗，并根据是否给予PPI雷贝拉唑按照病案号的单双号随机分为两组，雷贝拉唑组和对照组。雷贝拉唑组入选60例，在阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板的治疗的基础上，同时加用雷贝拉唑;对照组入选60例，单纯给予阿司匹林和氯吡格雷抗血小板治疗，不加用雷贝拉唑。两组患者在PCI术前均按常规完善相关检查，包括血、尿、便常规、肝肾功能、血脂等。其他治疗方案(包括硝酸酯类药物、β受体阻滞剂、他汀类药物等)相同，均按常规给予。凡入选的患者，在入组前均签署知情同意书。

排除标准:(1)2周内发生急性心肌梗死的患者;(2)入组前服用氯吡格雷不满7天;(3)血小板计数低于100×109/L;(4)贫血(血红蛋白低于100 g/L);(5)对阿司匹林或氯吡格雷过敏或有禁忌;(6)入组前1个月内已服用PPI;(7)肾功能不全(肌酐 ＞221 μmol/L)。

二、研究方案

1.患者入院后常规检查血常规、便常规+潜血、肝、肾功能、凝血功能、CK-MB、肌钙蛋白 I(TnI)、血脂、心电图，并按照病案号的单双号随机分为雷贝拉唑组和对照组。两组患者均于术前至少提前72 h服用阿司匹林(商品名:拜阿司匹灵，德国拜耳医药保健有限公司，批准文号:H20080331，每次300 mg，每日1次，1个月后改为100 mg，每日1次，长期服用)和氯吡格雷(商品名:波立维，杭州赛诺非安万特制药有限公司，批准文号:J20080090，首次负荷量300 mg，以后75 mg，每日1次)。两组其余治疗和PCI均按常规进行。但雷贝拉唑组中患者均于PCI后开始加用雷贝拉唑钠肠溶胶囊(商品名:济诺，江苏济川制药有限公司生产，批准文号:H20040916)，服用方法:20 mg，每日1次，连续服药7天。对照组则不加雷贝拉唑。

2.用药的方法及观察指标:两组均于PCI术后12 h以内复查血常规、血CK-MB和TnI、心电图，如果有症状或其他情况时加做心电图;PCI术7天后晨起空腹采血，测定血小板聚集率，并复查血常规，观察治疗前后血红蛋白的变化情况。

两组患者介入术后均随访1个月，记录此期内心肌缺血发作(以胸痛症状及同时出现心电图ST-T改变为诊断标准)、心肌梗死、血运重建或因冠脉缺血致再次入院、心血管死亡等临床事件。并随访PCI术后1个月内所有患者的便潜血情况。

3.血小板聚集率的测定:取外周静脉血约2.7 ml，用3.8%枸橼酸钠与静脉血1:9比例混合，混匀，以1000～1200 r/min，离心5 min，提取富含血小板血浆(platelet-rich plasma，PRP)后，剩余部分再以3000 r/min，离心10 min，提取乏血小板血浆(platelet-poor plasma，PPP)，用 PPP调整 PRP至(200～300)×109/L，用PPP作空白对照。分别以二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP，美国 Sigma 公司)10 μmol/L及0.5 mmol/L花生四烯酸(arachidonic acid，AA，美国Sigma公司)为诱导剂加至PRP中，于37℃孵育1 min，放于检测孔内。反应时间6 min，使用血小板聚集分析仪(CHRONO-LOG公司，WHOLE-BLOOD AGGREGOMETERTM)描记血小板聚集曲线，测最大聚集率及斜率。测量结果用百分率(%)表示。

4.统计学分析:使用SAS 8.0统计软件进行统计分析。其中计量资料用珋x±s表示，两组间的比较采用t检验;计数资料用频数表示，两组间的比较采用χ2检验。

结 果

1.临床资料的比较:两组的临床资料各项参数比较，均衡性良好，差异均无统计学意义(表1)。

2.治疗情况的比较:如表2所示，两组药物治疗情况及介入治疗情况的比较，差异无统计学意义。

3.血小板聚集率:两组患者于PCI术7天之后测得的血小板聚集率见表3。从表中可以看出，服用阿司匹林和氯吡格雷后的AA和ADP诱导的血小板聚集率均有明显降低，但雷贝拉唑组与对照组的AA诱导的血小板聚集率和ADP诱导的血小板聚集率差异均无明显统计学意义，提示雷贝拉唑对阿司匹林和氯吡格雷抗血小板聚集的作用均没有明显影响。

表1 雷贝拉唑组和对照组的临床特征资料比较

表2 雷贝拉唑组和对照组的治疗情况的比较

表3 雷贝拉唑组和对照组血小板聚集率的比较s)

表3 雷贝拉唑组和对照组血小板聚集率的比较s)

项目 雷贝拉唑组(60例) 对照组(60例) t值 P值血小板聚集率(AA诱导，%)2.2± 2.4 3.0± 2.5 1.84 0.0684血小板聚集率(ADP诱导，%)32.4±20.3 37.1±19.0 1.30 0.1971

一些研究认为，按常规剂量服用氯吡格雷后ADP诱导的血小板聚集率＞70%者被认为存在氯吡格雷抵抗现象。在本研究中雷贝拉唑组的60例患者中，2例(3.3%)患者存在氯吡格雷抵抗，对照组例中有1例(1.7%)存在氯吡格雷抵抗，两组间的差异无统计学意义(χ2=0.3419，P=0.5587)。

4.临床事件:在PCI术后1个月内的随访中，雷贝拉唑组有2例(3.3%)出现心肌缺血发作，表现为胸痛发作伴随心电图ST段压低。对照组有3例(5.0%)出现胸痛症状，其中3例为心肌缺血发作(胸痛伴随心电图ST段压低)，另有1例患者仅出现不典型胸痛，但未发现心电图ST-T改变，未归入心肌缺血发作。两组PCI术后心肌缺血的发生率差异无明显统计学意义(χ2=0.2087，P=0.6478)。

雷贝拉唑组患者PCI术后CK-MB升高(≥2倍)和TnI(≥5倍)分别为2例和4例，而对照组术后CK-MB升高者2例，TnI升高3例，在两组之间均无统计学差异。其中TnI检测结果均为阴性，上述随访期间有心肌缺血发作的患者，雷贝拉唑组有1例(1.6%)其CK-MB高于正常值上限，对照组均在正常值范围内(0%)，两组间差异也无明显统计学意义(χ2=1.0084，P=0.3153)。

在对两组患者PCI术后1个月的随访中，均未发生心血管疾病死亡、急性心肌梗死发作或接受血运重建治疗。

5.消化道出血:两组患者中，虽然有消化性溃疡病史者在雷贝拉唑组中(7例，11.7%)高于对照组(2例，3.3%)，但差异无统计学意义。两组于介入治疗前所查便潜血阳性率差异也无统计学意义。但是，出院前雷贝拉唑组便潜血阳性者0例(0%)，对照组增加到4例(6.7%)，两组之间的差异有统计学意义(χ2=4.1379，P=0.0419)，在 PCI术后 1个月的随访过程中，雷贝拉唑组便潜血阳性者仍为0例(0%)，对照组5例(8.3%)，两组之间差异有增大的趋势(χ2=5.2174，P=0.0224)。但两组均无较大量消化道出血。

由表1可见，入院时两组患者的血红蛋白并无明显差异(t=1.00，P=0.3174)，经治疗7天后复查血常规，并与入院时所查的血红蛋白量比较。在雷贝拉唑组中，治疗前、后的血红蛋白量相比较并差异无明显统计学意义［治疗前为(127.9±16.4)g/L，治疗后为(125.6±14.2)g/L，t= －0.81，P=0.4172］。而在对照组中，治疗前、后的血红蛋白量差异存在明显统计学意义［治疗前为(130.6±13.9)g/L，治疗后为(120.5 ±11.8)g/L，t= －4.31，P＜0.01］。同时比较治疗7 d后，雷贝拉唑组和对照组的血红蛋白量，差异也存在统计学意义(t=－2.12，P=0.0362)。

讨 论

近年来，质子泵抑制剂对氯吡格雷抗血小板聚集作用的影响引起越来越多的关注。但是，早先的研究结果认为，质子泵抑制剂降低了氯吡格雷抗血小板的作用，而近期的一些研究却又得出了不同的结论。目前认为，与不同的PPI药物有关。

氯吡格雷是一种前体药物，需通过肝脏微粒体中细胞色素P450(CYP)同工酶的氧化水解，生成一种活性代谢产物来发挥作用，该活性代谢产物不可逆地与血小板表面二磷酸腺苷(ADP)受体P2Y12结合，从而发挥抑制血小板聚集的作用［1-2］。参与氯吡格雷氧化水解的CYP同工酶主要有CYP3A4、CYP3A5、CYP2C19。而质子泵抑制剂也主要通过细胞色素P450酶系在肝脏代谢，参与它们代谢的同功酶主要是CYP2C19和CYP3A4［3］。因此，质子泵抑制剂与氯吡格雷合用时可能会因共同竞争CYP同工酶的相同结合位点而发生药物间的相互作用。

最早发现对氯吡格雷抗血小板聚集作用不良影响的质子泵抑制剂是奥美拉唑。Gilard等［4］观察了124例PCI术后的冠心病患者，发现在服用阿司匹林、氯吡格雷的同时，服用奥美拉唑(20 mg/d，64例)7 d后的血小板反应指数(PRI)为(51.4±16.4)%，安慰剂组(20 mg/d，n=60)的 PRI为(39.8±15.4)%，奥美拉唑组比安慰剂组的PRI明显升高(P＜0.01)，提示奥美拉唑降低了氯吡格雷的抗血小板作用的药效。

两项临床回顾性研究证实，因患急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)而接受氯吡格雷治疗的患者，同时合用奥美拉唑会增加ACS再发或死亡的风险［5-6］。但最近的一项研究得出了与以往研究结果相矛盾的结论［7］。该研究分别从实验室检测与临床事件两个角度，观察质子泵抑制剂对氯吡格雷的影响。实验室检测方面，以ADP诱导的血小板抑制率为观察项目，其中PPI组28例，无PPI组71例。在给予氯吡格雷负荷量600 mg后的2 h、6 h、18～24 h时测血小板抑制率，两组之间差异存在统计学意义，PPI组的血小板抑制率明显低于无PPI组，3 个时间段的P 值分别为0.003、0.02、0.03。随后给予氯吡格雷150 mg每日1次的维持量，15 d后再次测血小板抑制率，PPI组的平均血小板抑制率(29.4%)仍低于无PPI组(48.8%)，但两组之间接近差异有统计学意义(P=0.06)。在临床事件的随访方面，分别观察五种不同的PPI——泮托拉唑(1844例)、奥美拉唑(1675例)、埃索美拉唑(613例)、兰索拉唑(441例)、雷贝拉唑(66例)。统计结果表明，氯吡格雷合用PPI与再发心肌梗死、支架内血栓形成、心血管死亡等风险无明显的相关性。这项研究中虽然使用了目前的五种PPI，但由于雷贝拉唑的观察例数较少(66例)，未予单独分析。Juurlink等［6］在一项病例对照研究中发现，在临床事件方面，联合应用氯吡格雷和泮托拉唑，与再发心肌梗死无关，而其他PPI(奥美拉唑、兰索拉唑或雷贝拉唑)则与之相关。但该研究仅把泮托拉唑作为主要研究对象，对其他三种PPI并未进一步分组。

本研究选用的新一代质子泵抑制剂雷贝拉唑，较奥美拉唑、兰索拉唑能更快速抑制H+-K+-ATP酶的活性和氢离子转运，对基础胃酸分泌和刺激状态下的胃酸分泌均有抑制作用，在抗胃酸分泌能力、缓解症状和治愈消化道黏膜损害的临床效果方面优于其他抗酸药物。临床常用于良性活动性胃十二指肠溃疡、反流性食管炎、Zollinger-Ellison综合征的治疗。雷贝拉唑虽然也属于苯并咪唑类质子泵抑制剂，但雷贝拉唑的代谢并不依赖于CYP2C19，而主要是通过非酶途径进行代谢，转化为雷贝拉唑硫醚(rabeprazole thioether)，CYP2C19催化的氧化反应在其代谢中只占很小一部分，并且雷贝拉唑与CYP2C19的亲和力不高，因此雷贝拉唑本身对CYP2C19影响较少。多数观点认为，CYP2C19的基因多态性对雷贝拉唑的抑酸效果和药物代谢影响不大［8-11］。故认为雷贝拉唑很少产生药物之间的相互作用。但也有研究发现，雷贝拉唑的代谢产物雷贝拉唑硫醚对CYP2C19具有较强的抑制作用［12-15］，其抑制常数Ki为2～8 μmol/L(通常认为抑制常数Ki越小，表示对该同功酶抑制效力越强)［12］，而奥美拉唑对CYP2C19的抑制常数Ki为0.4～1.5 μmol/L，泮托拉唑对CYP2C19抑制作用较弱，抑制常数Ki为14～69 μmol/L。由于雷贝拉唑硫醚对CYP2C19的抑制效力，可能会引起具有临床意义的药物相互作用。Ho等［5］的一项临床总结发现，氯吡格雷合用PPI(奥美拉唑、雷贝拉唑)的患者比单独使用氯吡格雷患者的心血管事件(包括ACS再入院、血运重建治疗和死亡等)发生率均升高(P＜0.001)，提示PPI的使用与不良结局之间可能存在一定的关联性，然而这一研究为回顾性研究，其意义仍有待于评估。

本研究通过120例患者进行了前瞻性、随机临床研究，探讨雷贝拉唑对氯吡格雷的抗血小板聚集作用和对消化道出血的影响。在联合用药7天后进行的血小板聚集功能检测显示，由ADP诱导的血小板聚集率在两组之间均差异无统计学意义，说明雷贝拉唑对氯吡格雷抗血小板聚集的作用没有明显不良影响。

根据本研究的临床随访资料，两组PCI术后的CK-MB、TnI的升高差异没有统计学意义。在1个月的随访期间内，两组均未发生心血管疾病死亡、再发急性心肌梗死或接受血运重建治疗等不良事件，雷贝拉唑组中2例(3.3%)有心肌缺血发作，对照组3例(5.0%)有心肌缺血发作，两组间亦差异无统计学意义(P=0.6478)。说明短时间内同时服用雷贝拉唑没有增加短期心血管事件的发生。

关于雷贝拉唑对消化性溃疡的治疗和消化道的保护作用，有试验证实，雷贝拉唑与奥美拉唑等效，而对于改善疼痛症状，雷贝拉唑比奥美拉唑更佳［16］。在我们的研究中，两组PCI术前消化性溃疡病史例数和便潜血阳性例数差异没有明显统计学意义。尽管雷贝拉唑组有消化道溃疡病史的病例数偏多(11.7%对3.3%，P=0.0831)，但是由于加用雷贝拉唑，雷贝拉唑组PCI术后未出现1例便潜血阳性，而对照组在PCI术后住院期间和1月随访的便潜血阳性率6.7%和8.3%。随着时间的延长，两组便潜血试验阳性率的差异有增加的趋势，提示雷贝拉唑对于阿司匹林和氯吡格雷导致的消化道损伤和出血有一定的预防作用。由治疗7天后复查血红蛋白的结果看来，虽然两组均未出现明显贫血的病例，但对照组的血红蛋白值较治疗前明显降低，并且也低于雷贝拉唑组在治疗后的血红蛋白值，同样也可以提示雷贝拉唑有减少消化道出血的作用。

总之，在PCI术后使用氯吡格雷和阿司匹林的基础上，短期合用雷贝拉唑，没有影响氯吡格雷抗血小板聚集的作用，也没有增加短期PCI术后的心血管事件的发生率。PCI术后加用雷贝拉唑可以保护消化道，减少消化道出血的风险，对于有消化性溃疡或出血历史的患者具有更大的意义。

本研究不足之处在于入选病例数仍然不够多，观察时间及随访时间较短，研究结果尚不能推广到雷贝拉唑与氯吡格雷长期联合应用的情况，因此仍需要更大规模和更长时间的临床研究来评估包括雷贝拉唑在内的PPI与氯吡格雷合用可能产生的不良反应。

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