儿童糖尿病酮症酸中毒

西蒙 等

引言

糖尿病酮症酸中毒在1型及2型糖尿病患者中均可发生，并且是儿童糖尿病患者发病和死亡的首要原因。与成人不同，儿童患者的主要死亡原因为发生脑水肿。本文将回顾儿童DKA的病理生理及并发症，并讨论现行的治疗原则。

病理生理学

发病率

通常，在初发及确诊的糖尿病患者中，1型糖尿病患者DKA的发病率均较高。欧洲和美国的研究评估了糖尿病首发症状中DKA的发生率，1型糖尿病患者为15%～70%（5岁以下患者风险最高），2型糖尿病患者为5%～25%。两种类型糖尿病间DKA发病的显著差异受特定人群糖尿病发病率及医疗保健效力差异的影响。在确诊的1型糖尿病患者中，发生DKA的风险为每人每年1%～10%，2型糖尿病患者DKA发病率则明显低于1型。

病因

DKA的发生原因为胰岛素绝对缺乏或胰岛素相对缺乏伴儿茶酚胺、胰高血糖素、皮质醇及生长激素等胰岛素拮抗激素水平升高。在新诊断的1型糖尿病及接受胰岛素治疗而漏打胰岛素的糖尿病患者中可见胰岛素绝对缺乏。胰岛素相对缺乏患者体循环内尚存少许胰岛素，然而，在应对诸如肥胖、外伤、脓毒血症和胃肠道疾病等应激状态时，具分解代谢作用的胰岛素拮抗激素水平升高，且超过体内尚存的胰岛素的合成代谢作用。

图1 DKA的病理生理学

由此，分解代谢状态加速，引起高血糖、高酮体血症及高渗等典型DKA表现。高血糖源于外周葡萄糖吸收障碍伴肝糖异生、糖原分解增多，同时，脂肪分解增强致酮体产生，二者共同导致机体高渗状态。高渗性利尿作用导致机体脱水及电解质丢失。严重时，肾小球滤过率下降，由于无法排泄糖和酮体，高渗状态加重。这通过胰岛素拮抗激素释放进一步互相影响。

代谢性酸中毒在DKA中几乎均为酮症酸中毒，乳酸性酸中毒不常见，除非DKA是一种继发现象，如继发于脓毒血症等。

然而，经治疗，酸中毒的病因可能改变，高氯血症（继发于补液）可变为主要原因。

DKA的病理生理过程概述如图1。

诊断

年幼儿童（尤其是婴儿）的糖尿病诊断常被延误，这是由于此类患者常缺乏多尿、多饮、体重下降这些典型成人糖尿病三联征表现。这或许可在一定程度上说明这一年龄组初发DKA病情严重程度增加的原因。

诊断DKA的生化指标如下：

表1 神经系统症状评分对脑水肿严重程度分级

高血糖（血糖＞11mmol/L）

静脉PH＜7.3或碳酸氢根＜15mmol/L

血酮

血糖正常的酮症酸中毒少见，但可发生于治疗不全面或仅摄入极少量碳水化合物的患儿。

病情严重程度分类如下：

若干年龄相关危险因素和临床表现的严重程度与脑水肿进展及死亡有关。这将在“死亡率和脑水肿”中详细介绍。

治疗

儿童DKA的治疗很大程度上与成人DKA相似，即：

1. 外源性胰岛素

2. 静脉液体治疗

3. 补充电解质

然而，成人和儿童DKA间存在的一些重要差别可能影响治疗：

儿童糖尿病酮症酸中毒常表现更为严重

儿童更易于发展为脑水肿

一定程度上，治疗可能加重脑水肿

基础治疗

ABC疗法

给氧。神志不清无法维持呼吸道通畅是病情恶化的征兆，这很可能是脑水肿所致。神志不清时应紧急给予快速静脉注射高渗溶液（3%高张生理盐水3～5ml/kg，或甘露醇0.5g/kg）和开放气道。若病人已濒死，则需气管插管。然而，无论患者自身肺泡二氧化碳分压多少，均应避免过度换气。留置鼻胃管可降低胃内容物误吸的危险。通过建立两路静脉通路确保外周静脉注射通畅。根据是否存在如心动过速、低血压、血乳酸水平升高（＞ 3 mmol/L）等血容量不足体征决定是否给予快速液体注射。仅毛细血管再灌注并非唯一的体征。快速补液需谨慎，且只能分次进行（详见液体治疗）。

神志水平的评估

脑水肿可有临床表现，但最初可能仅引起感觉神经中枢轻度改变。Marcin及其研究团队已公布一项神经系统症状评分，这一评分体系执行快速、可重复使用，且与格拉斯哥昏迷评分相符（表1）。这一评分体系可作为脑水肿早期预警信号。患者出现任何脑水肿征象都必须迅速有效地进行治疗。

患者体重

这对确定液体治疗方案及药物剂量十分重要。

发热时给予抗生素

DKA患者未合并感染时亦常见白细胞计数升高，然而，若患儿发热，在行病原体培养后即经验性使用广谱抗生素。

针对性治疗

胰岛素治疗

胰岛素对抑制脂肪分解及酮体合成十分重要。生理学研究表明，低剂量胰岛素（0.1 U/kgh）60分钟内可在血浆中达稳定水平，为100～200U/ml，这足以拮抗胰岛素抵抗、抑制脂肪分解和酮体产生，同时还能在抑制糖异生及周围葡萄糖摄取中最大限度地发挥作用。在治疗初期快速大量静脉注射胰岛素可能增加脑水肿风险，这或许是由于激活了细胞膜Na+/H+转运体，使细胞内Na+随着高渗液体转移而升高，故不推荐。最新指南建议避免大剂量快速注射胰岛素，并延迟胰岛素输注，直到液体疗法开始后1～2小时。

液体疗法

液体疗法目的有二：(1) 当血容量不足时进行液体复苏（见ABC疗法）；(2)补充继续脱水所致的液体量不足。

液体复苏 伴随血流动力学障碍的休克在DKA中不常见，故快速液体注射需谨慎。当快速补液以恢复血容量时（如心动过速、低血压患者），一般推荐在第1～2小时予0.9%生理盐水，按10～20ml/kg给药，必要时重复。笔者个人经验及实践则是基于如下观点：在前4小时内，按最大剂量20ml/kg给药，若患者仍低血压，则需考虑的休克原因开始变化。持续血容量不足提示脓毒血症可能性增大。

补液 通常补液应至少超过48小时。补充的液体包括生理需要量及继续丢失量。不能给予低渗溶液，因为这可能增加脑水肿风险。因此，标准治疗方案为0.9%生理盐水，当血糖低于15mmol/L时，加5%～10%葡萄糖。尿量不常规参与补液量的计算。使用标准临床评价手段，如毛细血管充盈时间、皮肤肿胀、眼窝凹陷、囟门凹陷及粘膜干燥等，对DKA患儿进行脱水程度的临床评估并不准确，发病前体重（如果有）则有助判断。近期一项关于急诊科DKA患儿的前瞻性研究表明，患儿平均失水约9%，故设定患儿脱水10%为重度DKA，5%为中度DKA是合理的（详见“诊断” ）。

电解质

DKA与血电解质紊乱相关，主要是钠、钾和磷酸盐。

钠 健康人中，钠作为最重要的细胞外阳离子，影响细胞内容量。DKA时，一些因素引起血浆钠显著降低，导致对细胞内容量及细胞外容量减少程度评估不可靠。首先，高血糖和血酮体引起高渗性利尿导致机体液体丢失，随着液体丢失，机体的总钠量耗竭。第二，细胞外糖浓度增高（胰岛素不足所致）造成高渗环境，进而细胞内液体外流引起假性低钠血症。因此，在液体治疗和胰岛素治疗过程中，随着血糖浓度降低，血钠浓度总是会回升，然而这发生在有效渗透压大幅下降时（主要源于葡萄糖不再作为细胞外高渗分子）。因此，必须计算校正血清钠浓度以提供更精确的有效渗透压变化评估。

校正血清钠=实测Na++ 0.4[血糖(mmol/L)-5.5]

Hoorn等强调了在DKA治疗过程中维持适当有效渗透压的重要性，他们指出，通过小幅度降糖或大幅提升血钠，缓慢下降有效渗透压，发生脑水肿的可能性较小。笔者对DKA的治疗即是利用校正血清钠浓度的变化作为调整液体量的依据。

钾 DKA患儿机体总钾量的不足约为3～6 mmol/kg，主要为细胞内钾储备。血清钾浓度可正常、升高或降低，但这只是简单反映了在治疗开始前，DKA已持续了多久。引起钾丢失的原因若干，包括：胰岛素不足、代谢性酸中毒、呕吐、高渗性利尿所致的丢失以及血容量不足继发的醛固酮增多。所有患者均应补钾。但如果血钾＞5.5 mmol/L，应延迟补钾直到血钾开始下降或有尿液排出。一旦开始胰岛素治疗，血钾浓度可突然下降。

磷酸盐 DKA时，细胞内磷酸盐耗竭。然而，临床上严重的低磷血症只发生在超过24小时仍未恢复进食者。没有证据表明磷的补充有任何益处。此外，静脉注射磷酸盐治疗可能诱发低钙血症。然而，在出现肌无力时，可以考虑用磷酸盐。

图2 DKA监测记录单范例

代谢性酸中毒和阴离子间隙

在DKA治疗中，酸/碱比率的监测很重要。最初的治疗目的即纠正酮症酸中毒。这可直接通过血酮体检测（现可在床边进行）或间接通过计算阴离子间隙进行评估。

阴离子间隙 =（Na + K）-（Cl + HCO3）

正常值＜18 mmol/L

然而，在临床实践中，酮症的纠正通常是通过血气分析中的PH和碱丢失进行推断。这一方法的主要局限在于，在治疗过程中可能出现混杂因素（特别是继发于液体治疗后的高氯血症）影响了代谢性酸中毒的纠正。近期一项关于重症DKA的研究表明，虽然酮症酸中毒已纠正，代谢性酸中毒仍在开始治疗后20h持续存在（平均pH 7.31，碱丢失10mmol/L）。在这个过程中，氯离子所致的碱丢失从2%升至98%。

监测

需要严密监测DKA治疗过程中患者临床症状及生化指标的变化。除了每小时用常规观察图表记录生命体征和神志外，每24小时应用流程图记录所有电解质和血气结果也是有益的。流程图例见图2。

死亡率和脑水肿

儿童DKA脑水肿的发生率为1%，其中三分之二的病例发生于开始治疗的6～7小时。脑水肿是儿童DKA死亡的最常见原因，占儿童DKA死亡病例60%～90%。其他死因包括低血钾和高血钾（与心律失常有关）、脓毒血症（包括毛霉菌病）、吸入性肺炎、急性胰腺炎、颅内静脉血栓形成以及横纹肌溶解症。

虽然涉及血管性、高渗性和中枢神经系统机制，脑水肿原因尚不清楚。有若干与脑水肿相关的危险因素，包括：

年龄小

新诊断糖尿病

症状持续时间长

血浆尿素氮升高

初始pH＜ 7.1

发病时外周低碳酸血症(PCO2＜ 2 kPa)

机械通气相关的低碳酸血症

前4小时补液＞40 ml/kg

碳酸氢钠治疗

治疗过程中校正血清钠水平上升缓慢或下降

大量胰岛素治疗

脑水肿是通过各种临床症状和体征做出的临床诊断，包括神志变化、头痛、颅神经麻痹、心动过缓和高血压。上述表现不典型，如果发病后脑水肿诊断延误，则预后更差。

一旦考虑脑水肿，则立即开始治疗。应用高渗生理盐水（3%生理盐水，3～5mg/kg）或甘露醇(0.5g/kg = 20%甘露醇2.5 ml/kg)的同时，进行CT扫描。重复给药直到神志转清（这可能需要血清钠水平达150～158 mmol/L）。

建议应用高渗生理盐水作为首选治疗，原因如下：

1）血清钠是影响有效渗透压的最重要因素，并影响DKA时细胞内容量（胰岛素治疗开始后）。它在所有医院的实验室都容易检测（尤其在上班时间外）。

2）高钠血症（150～158 mmol/L）对避免和逆转脑水肿的临床表现有效，这在血糖大幅下降的患者中最明显。

3）甘露醇引起渗透性利尿且被迅速排泄，这意味着它是短效的。此外，渗透压快速变化危害更大。最后，由于存在另外的高渗分子（甘露醇），校正血清钠不能再作为有效渗透压的评估指标。

总结

DKA是威胁生命的病症，为了避免严重的发病及死亡，需尽早对DKA进行针对性治疗和监测。临床医生通过以下链接：http://www.strs.nhs.uk或http://www.ispad.org.可获得完整的治疗指南。