丹参多酚酸盐对老年不稳定型心绞痛患者血清细胞因子水平的影响1)

吴兴利,裴 翔,李德印,李金珉,杨丁友,高玉玲,朱 梅,陈 琪,王士雯

不稳定型心绞痛(UAP)的病理学基础主要为动脉粥样硬化(AS)斑块破裂及血栓形成以致管腔阻塞,实验表明血液炎性细胞以及发生表型转化的血管平滑肌细胞的迁移、浸润以及活化等在引起斑块破裂中起关键作用[1-3]。白细胞介素-18(IL-18)、白细胞介素-1(IL-1)均为“多效能”细胞因子,其在AS斑块中以及在冠心病患者血液中的高水平表达已经引起学者们的关注[4,5]。多项研究也发现,可溶性细胞间黏附分子-1(sICAM-1)升高可反映单核细胞与血管内皮的黏附性增强,其升高与AS程度及冠心病高危事件显著相关[6]。丹参多酚酸盐是从中药丹参中提取的以丹参乙酸镁为主要成分的丹参多酚酸盐类化合物,具有活血化瘀作用,临床已开始应用于冠心病的治疗[7]。本研究通过观察UAP患者应用丹参多酚酸盐治疗前后血清IL-18、IL-1以及sICAM-1水平的变化,探讨该药治疗冠心病的免疫药理学机制。

1 资料与方法

1.1 病例选择 根据1979年WHO《缺血性心脏病的命名及诊断标准》,共收集经冠状动脉造影确诊的冠心病不稳定型心绞痛患者72例,年龄65岁～85岁(69.5岁±8.5岁),其中男41例,女31例。除外高血压未控制[收缩压≥180mmHg(1mmHg=0.133kPa),舒张压≥110mmH g],重度心、肺、肝、肾功能不全,出血性疾病,精神病患者,过敏体质者。

1.2 病例分组 将72例UAP患者随机分为丹参多酚酸盐组(39例)与常规治疗组(33例)。丹参多酚酸盐组男24例,女15例,年龄65岁～85岁,病程7.5年～15.5年;常规治疗组男19例,女14例,年龄65岁～85岁,病程7.4年～14.9年。两组在年龄、性别、基础病等方面无统计学意义(P＞0.05)。另以体检健康的18名老年人为正常对照组,其中男12名,女6名,年龄65岁～85岁。

1.3 给药方法 常规治疗组皮下注射低分子肝素(连续用3 d),口服单硝酸异山梨醇酯缓释片、美托洛尔、硫酸氢氯吡格雷、阿司匹林及辛伐他汀。丹参多酚酸盐组在常规治疗组治疗基础上加用注射用丹参多酚酸盐200 mg加入生理盐水或葡萄糖溶液250 m L中静脉输注,1次/日,疗程14 d。

1.4 标本采集 正常组采血1次,两治疗组于治疗前及治疗14 d后各采血1次。于清晨空腹时静脉采血4 m L,分离血清后置-70℃冰箱保存待测。

1.5 细胞因子测定 采用酶联免疫比色法测定血清IL-18、IL-1和sICAM-1含量,严格按试剂盒说明书测定。IL-18和IL-1的测定范围为15.6 ng/L～100 ng/L。sICAM-1的测定范围为0.125 ng/L～10 ng/L。

1.6 统计学处理 采用SPSS 15.0软件统计分析,计量资料以均数±标准差(±s)表示,多组间比较采用方差分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

治疗前两治疗组血清IL-18、IL-1和sICAM-1含量无统计学意义,但均显著高于正常对照组(P＜0.01)。治疗14 d后,丹参多酚酸盐组治疗后IL-18、IL-1和sICAM-1含量较治疗前及常规治疗组治疗后均有明显下降(P＜0.05或P＜0.01),常规治疗组仅IL-18和IL-1较治疗前降低明显(P＜0.05或P＜0.01)。详见表1。

表1 丹参多酚酸盐对UAP患者血清三种细胞因子水平的影响(±s)

表1 丹参多酚酸盐对UAP患者血清三种细胞因子水平的影响(±s)

组别n IL-18(ng/L)IL-1(ng/L)sICAM-1(μg/L)正常对照组18 37.42±11.57 60.72±23.97 58.37±19.52常规治疗组 治疗前33 115.32±37.021)341.23±68.441)547.69±157.811)治疗后33 88.21±27.662)280.36±69.073)492.39±149.52丹参多酚酸盐组 治疗前39 116.17±38.331)340.88±67.961)551.39±162.371)治疗后39 68.11±23.373)4)122.79±45.883)5)127.62±79.383)5)与正常对照组比较,1)P＜0.01;与本组治疗前比较,2)P＜0.05,3)P＜0.01;与常规治疗组治疗后比较,4)P＜0.05,5)P＜0.01

3 讨 论

大量研究证实,UAP的发病主要与动脉壁的免疫病理性炎症加重,促使AS斑块破裂及血栓形成有关[1-3],因此,发现对此炎症进程中重要炎性因子具有较全面调节作用的药物正在成为AS防治研究方向之一。丹参多酚酸盐是中药丹参主要活性成分,应用于冠心病的治疗已经取得较好疗效,但其对炎症因子的影响及机制尚不明确[7]。

IL-18是一种促炎因子,它具有复杂的生物学功能,包括诱导辅助性T细胞、B细胞、单核细胞和NK细胞等多种细胞产生干扰素-γ(INF-γ)、IL-1、IL-2、IL-8、单核细胞趋化蛋白1、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子等细胞因子,并且上调ICAM-1和血管细胞黏附分子的表达[8,9]。实验证实,多种器官、组织和细胞包括AS斑块内的巨噬细胞、内皮细胞及血管平滑肌细胞(VSMC)均产生IL-18,它在局部诱导INF-γ的产生进而激发炎症级联反应,导致AS斑块破裂。新近研究认为IL-18是预示AS斑块稳定性的标志物。临床研究发现[4],血清IL-18水平增高是患者未来发生致死性心血管事件的独立预测因子,因此抑制IL-18可能成为治疗UAP的新途径。本研究显示,UAP患者的血清IL-18明显高于正常人,这与上述临床研究报道一致,提示IL-18可能参与老年人UAP的发病。

已有的实验表明,IL-1是AS斑块中重要的炎症因子之一,它可上调血管壁细胞因子及黏附分子的基因表达水平,增强这些分子的黏附能力,现已明确多种因素包括细胞因子IL-18、促有丝分裂因子等可促使VSMC表达IL-1。IL-1具有多种生物学功能,它作用于血管内皮细胞、VSMC、单核细胞和中性粒细胞等,诱导ICAM-1、单核细胞趋化蛋白-1、IL-1、肿瘤坏死因子-α的表达,增加炎性细胞对VSMC的黏附,促进VSMC增生,损伤内皮功能,直接抑制内皮细胞释放舒血管物质,促进内膜增殖及AS的形成[5,10-13]。本研究结果显示,UAP患者血清IL-1明显高于正常人,提示在UAP的发病中有包括IL-1在内的炎性因子参与。

ICAM-1广泛表达于动脉内皮细胞及平滑肌细胞,在AS炎症反应的各阶段均起重要作用[6,14,15]。它具有调节细胞间免疫黏附和启动免疫反应的功能,可加强巨噬细胞、T淋巴细胞和肥大细胞与血管内皮的黏附、迁移与转化,促进炎性反应的发生、发展。sICAM-1是ICAM-1的可溶形式,由蛋白酶裂解使后者的胞外成分脱落而来,基本反映与膜结合的ICAM-1的表达情况。通过测定血液中sICAM-1水平变化,一些学者认为它是动脉粥样硬化程度及冠心病高危事件的独立预测因子[16,17]。本研究发现UAP患者血清sICAM-1较正常人明显升高,说明ICAM-1高表达与UAP的发生、发展相关。

丹参多酚酸盐是丹参的水溶性有效部位,它具有抗血小板聚集、抗血栓形成、改善微循环、抗氧化损伤、抑制低密度脂蛋白的氧化、促进血管生成、增加冠状动脉流量等作用。并且通过促进钾通道开放,抑制内皮细胞参与的炎症反应、促进血管内皮细胞迁移、抑制醛糖还原酶活性、减轻钙超载等对缺血再灌注损伤组织发挥保护作用[7,18]。几项临床研究也表明,其对稳定型心绞痛、UAP等均具有较好疗效[19,20]。本研究结果表明,与本组治疗前及常规治疗组治疗后比较,丹参多酚酸盐能够显著降低血清中IL-1 8、IL-1及sICAM-1水平(P＜0.05或P＜0.01)。常规治疗组治疗后仅IL-18、IL-1水平较治疗前降低(P＜0.05或P＜0.01),而sICAM-1水平未见明显变化。此项试验结果提示丹参多酚酸盐可能通过抑制IL-18、IL-1及sICAM-1表达,较全面调控AS部位的炎症反应,稳定斑块,降低急性冠脉事件发生率。这也可能是其具有防治动脉粥样硬化的机制之一。

现有的研究结果提示,IL-18,IL-1及sICAM-1等多功能炎症因子可能协同参与UAP的发生发展,丹参多酚酸盐的满意临床疗效可能与其抑制多种细胞因子的产生,较全面调控AS局部炎症反应,稳定斑块有关。此将有助于推进以丹参多酚酸盐为代表的中药防治AS机制研究,为其临床应用理论提供支持。但是,丹参多酚酸盐调控细胞因子分泌的更深入机制有待进一步阐明。

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