TACE联合沙利度胺及健脾理气中药治疗中晚期肝癌疗效观察

赵增虎 刘秀芳 丁瑞亮 宁全福

解放军第二五一医院(张家口075000)

原发性肝癌是常见的消化道恶性肿瘤，肝动脉灌注栓塞化疗(TACE)是治疗中晚期肝癌的有效方法之一，但TACE治疗后不仅有发热、乏力、肝功损害、骨髓抑制等副反应，而且在肿瘤的周边常有新生血管形成和侧支循环建立，造成肿瘤的转移与复发。为此我们在TACE治疗的同时口服沙利度胺及健脾理气中药，发现既可以通过降低血管内皮生长因子(VEGF)的分泌抑制肿瘤周边新生血管形成，减少肿瘤的转移与复发，延长患者生存期;又可减轻TACE的毒副反应，使治疗得以顺利进行。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择依据《中国常见恶性肿瘤诊治规范》［1］进行诊断与分期。入组标准:(1)所有病例均经病理证实为原发性肝细胞癌;(2)无严重的肝肾功能的损害;(3)卡氏评分70分以上;(4)预计生存期3月以上;(5)门静脉主干无癌栓;(6)无食管胃底静脉曲张。

1.2 临床资料选取2001年2月-2008年1月我院收治的中晚期肝癌患者87例，随机分为两组。治疗组45例，男性35例，女性10例;年龄39～68岁，平均52.45岁;Ⅱ期9例，Ⅲ期36例;辨证属肝郁脾虚21例，气滞血瘀24例。对照组42例，男性31例，女性11例;年龄41～66岁，平均55.25岁;Ⅱ期8例，Ⅲ期34例;辨证属肝郁脾虚20例，气滞血瘀22例。两组资料差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 治疗方法两组均采用TACE联合健脾理气中药治疗，以六君子汤为基本方随证加减，基本药物为太子参、白术、茯苓、炙甘草、陈皮、半夏、黄芪、八月札、木香、白花蛇舌草。恶心呕吐加竹茹;腹胀加枳实、厚朴;疼痛加延胡索。每日1剂，水煎取汁分2次温服，服用4月。治疗组加服沙利度胺:入院后每日服200mg，每周增加200mg/d，直至最大剂量每日600mg，至少服用4月。TACE:采用seldinger技术，经皮股动脉穿刺插管，选择性进入肝固有动脉，经数字减影证实后向该动脉灌注顺铂60～80mg、羟基喜树碱10～20mg、5-氟脲嘧啶1000mg，然后再超选至肿瘤靶动脉用40%碘化油10～20mL、阿霉素20～40mg栓塞，部分患者再用明胶海绵作栓塞。6～8周后重复，栓塞治疗后给予常规补液、止吐、保肝治疗，所有患者治疗3次后评价疗效。

1.3 观察指标根据治疗前后的肿瘤大小评价近期疗效，评价方法依据WHO评价标准［2］、血清甲胎蛋白含量 (AFP)、第1次TACE治疗前及3次治疗后血清VEGF值的变化、患者中位生存期。

1.4 统计学处理计量资料以(±s)表示，采用x2检验和 t检验。

2 结果

2.1 两组治疗后血清VEGF及血清AFP值变化比较见表1。结果示两组治疗后AFP、VEGF均明显降低(P＜0.05或0.01)，而治疗组下降程度大于对照组(P ＜0.05)。

表1 两组治疗后血清VEGF及血清AFP值变化比较(±s)

表1 两组治疗后血清VEGF及血清AFP值变化比较(±s)

与本组治疗前比较，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01;与对照组治疗后比较，△P ＜0.05。下同

组别 n 治疗前 3次治疗后治疗组对照组45 42 VEGF(ng/L)210.45±97.56 213.24±103.32 AFP(μg/L)579.12±143.32 581.25±156.26 VEGF(ng/L)165.12±48.65＊△283.54±72.31 AFP(μg/L)162.14±34.24＊＊△239.78±62.76＊

2.2 两组近期疗效及中位生存期比较见表2。结果示治疗组近期有效率高于对照组(P＜0.05)，其中位生存期亦高于对照组(P＜0.05)。

表2 两组近期疗效及中位生存期比较 (n)

2.3 毒副反应大部分患者有不同程度的便秘、口干、部分患者有轻度嗜睡、头晕及皮疹，经对症处理可缓解。

3 讨论

TACE是以碘化油、阿霉素混合液为栓塞剂，将供应肿瘤的末梢小血管持久栓塞，切断肿瘤血供，同时化疗药物又直接杀死大部分肿瘤细胞，但由于肿瘤周边是由肝动脉与门静脉双重供血，TACE仅能栓塞供应瘤体的肝动脉，栓塞后肿瘤周边门静脉血供增加，并很快建立了侧支循环，已有研究证实TACE治疗后肿瘤周边的VEGF及微血管密度(MVD)明显增多，是造成肿瘤转移复发的重要原因［3］。VEGF是目前已知作用最强的促血管生成生长因子之一，可由正常细胞及肿瘤细胞分泌，在体内形成多种异构体，VEGF165是主要存在形式，是发挥生物学效应的主要成分，通过内皮细胞上特异性受体直接刺激内皮细胞增殖，产生纤维蛋白溶酶原激活剂和胶原酶等，增加血管通透性，促进血浆纤维蛋白外渗并沉积在细胞外基质，这不仅可促进内皮细胞移动，有利于血管生成，为肿瘤增殖创造条件，而且还有利于肿瘤细胞脱落进入血管或临近纤维组织和结缔组织基质中，为肿瘤的浸润和转移创造条件。沙利度胺能直接抑制VEGF的表达，同时靶向作用于肿瘤基质细胞的交互作用，阻断细胞因子的分泌及阻止细胞内信号传递系统的激活，从而起到抑制VEGF生成，减少血管新生和诱导肿瘤细胞凋亡的作用［4］。本观察表明，3次介入治疗后治疗组血清VEGF、AFP均有明显下降，而对照组血清VEGF上升，AFP虽有所下降，但两组有显著差异;治疗组不仅近期疗效优于对照组，而且中位生存期还延长1.8个月(治疗组生存期9～26月;对照组生存期6～21月)，说明沙利度胺能减少TACE治疗后肿瘤新生血管的形成，降低肿瘤转移、复发率，延长生存期。

肝癌患者常有上腹部胀满、疼痛，乏力腹泻、胃纳减退、暧气泛酸、恶心纳呆等气滞血瘀、脾虚肝郁证候，经TACE治疗后上述症状常会加重，同时还可表现肝区疼痛、发热、肝功损害及骨髓抑制，究其原因为化疗药物损伤脾胃，使气血化生不足，气机运行不畅，胃失和降。治疗期间口服健脾理气中药治疗，方中太子参、白术、茯苓、炙甘草健脾扶正，木香、八月札理气，陈皮、半夏和胃降逆，诸药联合应用脾气健旺、气血生化有源，脾虚气滞得以纠正。已有研究证实。健脾理气中药联合TACE治疗中晚期肝癌较单纯TACE效果好，能明显改善介入治疗后副反应，患者食量及体重明显增加，肝功损害明显减少，对骨髓有明显的保护作用［5］;能显著提高荷瘤“脾虚”小鼠的B淋巴细胞转化率，提高T淋巴细胞功能并拮抗T抑制细胞，对NK细胞活性的下降也有一定的调节作用;能抑制小鼠HAC肝癌移植瘤的生长，上调bax基因，促进HAC肝癌细胞凋亡［6］。因此TACE联合沙利度胺及健脾理气中药治疗中晚期肝癌不仅有中药能够改善原肝癌症状、减轻TACE治疗的毒副反应，而且沙利度胺还能减少VEGF分泌，控制肿瘤新生血管的形成，提高近期疗效，延长生存期。

［1］张天泽.中国常见恶性肿瘤诊治规范:第9分册［M］.2版.北京:北京医科大学·中国协和医科大学联合出版社，1991:15

［2］王华庆.恶性肿瘤化疗方案规范［M］.沈阳:辽宁科学技术出版社，2002:15.

［3］赵增虎，张建宇，刘秀芳，等.TACE对原发性肝癌VEGF和MVD的影响［J］.中国误诊学杂志，2007，7(4):717-718.

［4］Roodman GD.Role of the bone marrow microenvironment in multiple myeloma［J］.J Bone miner Res，2002，17(11):1921-1925.

［5］赵增虎，杜欣，刘秀芳，等.肝动脉化疗栓塞结合健脾理气中药治疗中晚期肝癌临床研究 ［J］.中国中医药信息杂志，2006，13(1):62-63.

［6］周振华，宋明惠，于尔辛，等.健脾理气方对HAC肿瘤细胞凋亡和bax基因蛋白表达影响的研究［J］.中国中西医结合脾胃杂志，2000，8(2):78-81.