PET/CT SUVmax值、核抗原Ki-67与淋巴瘤分期之间的相关性探讨

淋巴瘤是一种淋巴细胞增殖性疾病,其确诊需要病理学证实,而免疫组化技术在协助诊断上起着决定性作用,不仅可以鉴别与其他类型或其他肿瘤组织学有重叠的淋巴瘤[1],还可以提示肿瘤组织细胞的增殖活性。较为常用的免疫标记物主要有CD20、CD30、CD45RO、Ki-67及PCNA等。其中Ki-67与细胞周期高度相关,近年来已广泛应用于研究肿瘤组织细胞的增生活性。通过此抗原的检测,可以得知肿瘤细胞群以哪个细胞周期的为主,对指导临床选择治疗方案及药物具有重要的意义。已有研究[2,3]证明Ki-67可以很好地预测淋巴瘤临床行为和判断预后,但Ki-67与淋巴瘤分期之间的关系鲜见报道。

大量研究证明18F-FDG PET/CT显像技术对淋巴瘤分期有着重要作用,具有较高的敏感性和特异性[4]。但18F-FDG PET/CT半定量指标SUV值与淋巴瘤分期之间的关系也鲜见报道。本文将针对PET/CT SUVmax值、核抗原Ki-67与淋巴瘤分期之间的关系进行初步探讨。

1 材料与方法

1.1 对象 收集2005-05～2009-04在四川省人民医院核医学科行PET/CT且有免疫组化资料的初诊淋巴瘤患者39例,其中非霍奇金淋巴瘤(NHL)32例:弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)17例,NK/T细胞淋巴瘤7例,套细胞淋巴瘤(MCL)2例,小B细胞淋巴瘤(SBCL)2例,皮下脂膜炎样淋巴瘤2例,T细胞淋巴瘤(TCL)1例,黏膜相关淋巴组织结外边缘区B细胞(MALT-MZL)1例;霍奇金淋巴瘤(HL)7例:混合细胞型淋巴瘤(MCHL)4例,结节硬化型(NSHL)3例。男性24例,女性 15例。年龄 8～85岁,平均 45岁。以临床综合评价结果(长期随访、后期病理资料及明确的影像诊断等)为参考依据,对所有患者进行Ann Arbor分期,随访时间6～41个月。为扩大样本量,将以上四期合并为早期(Ⅰ期～Ⅱ期)和晚期(Ⅲ期～Ⅳ期)两组。

1.2 方法

1.2.1 仪器及显像剂 PET/CT仪为德国Siemens公司的Biograph PET/CT系统,回旋加速器为美国GE公司 MINITracer,生产的18F-FDG放化纯 ＞95%。

1.2.2 显像方法 患者空腹6 h以上,空腹血糖控制在4～6mmol/L,静脉注射18F-FDG显像剂0.15～0.2 mCi/kg,静卧40～60 min后行全身扫描,扫描范围自头顶至大腿上1/3。

1.2.3 图像分析 PET/CT图像由2位有经验的核医学科医师共同阅片完成,沿病灶周边勾画感兴趣区(ROI)后,由计算机程序自动获得其SUVmax。淋巴结内病灶SUVmax＞2.0者为阳性[5];结外病灶,肺部SUVmax＞2.5者为阳性,其余病灶(不包括骨髓)以SUVmax＞3.0者为阳性,骨髓浸润以18F-FDG摄取等于或高于肝脏者为阳性[6]。

1.2.4 免疫组化方法 切片常规脱蜡,水化,LDP法(labeled dextran polymer method)初染,Harris复染,加入EnVision二抗孵育,光镜下DAB/H2O2显色。本文免疫组化切片均由本院病理科提供。

1.3 数据分析 二分类Logistic回归分析(Binary Logistic)和 Spearman相关分析。

2 结果

2.1 病理分期 以临床综合评价为标准,对39例患者进行Ann Arbor分期得出:Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者分别有 6、13、9、11例,早期(Ⅰ期 ～ Ⅱ期)19例 ,晚期(Ⅲ期～Ⅳ期)20例。

2.2 分析结果 所有患者淋巴瘤病灶共193处,每例患者的病灶数为2～17处不等。将每例患者病灶的SUVmax求平均获得平均SUVmax值,每个平均值都有对应的Ki-67阳性指数(表1)。

表1 淋巴瘤各期患者的平均SUVm ax值和 Ki-67指数

将早期、晚期作为Binary Logistic回归分析的二分类因变量,平均SUVmax值和Ki-67指数作为自变量进行逐步回归分析,结果见表2。回归模型中不包含变量 SUVmax值,即与分期之间无显著关系(P=0.132)。包含在回归模型中的变量为ki-67,提示与临床早、晚分期有关系,且与分期呈显著正相关(P＜0.001),Ki-67阳性指数越高,分期越晚。

表2 包含在方程中的变量估计及检验值

将表1中平均SUVmax值与ki-67阳性指数两组数据进行Spearman相关分析得出:Spearman相关系数为0.251,两者间呈显著正相关(P＜0.001),但关系不密切(相关系数＜0.5)。

3 讨论

对于SUV值与肿瘤临床分期之间的关系,目前报道尚为少见。Lapela等[7]研究证实FDG SUV值与淋巴瘤恶性程度明显相关,与分期是否有关未做分析。Sachs对肺癌的研究[8]表明:PET SUV值与肺癌临床分期有相关性。但本文结果显示SUVmax值与淋巴瘤分期无关,两者之间是否存在一定联系,还需进一步研究证实。但本文存在一定缺陷可能对结果会有影响:纳入病灶既有结外病灶,又有结内病灶,且结内、外病灶数多少不等,导致每例患者的平均SUVmax缺乏一致性。

Ki-67作为一种增殖细胞核抗原,其阳性指数的高低可以指导周期特异性化疗药物的选择[2,3]。在淋巴瘤分类和临床行为学方面,Ki-67作为一项早期预测指标,不仅与肿瘤组织的侵袭性、肿块大小等有关[9,10],而且其阳性率在低、中、高度恶性NHL之间具有显著性差异[2,3]。Broyde等[11]指出Ki-67阳性指数45%是鉴别惰性和侵袭性NHL的分界值;70%是判断DLBCL预后良、差的分界值,但Ki-67在DLBCLⅠ、Ⅱ期和Ⅲ、Ⅳ期之间无差异。与本组结果相矛盾,分析主要原因可能有:①本组病例同时包括NHL和HL;②亚型分类较多,共有9种。正像Mochen等[12]发现的Ki-67阳性指数与欧美淋巴瘤分类(PEAL)密切相关,而且本组各亚型例数悬殊,势必影响患者之间Ki-67的平衡。另外,本组病例明显少于文献报道(141例)也可能是导致不同结果的原因之一。所以Ki-67与淋巴瘤临床分期之间的关系,需要多中心、大样本研究进一步证实。

SUVmax值与Ki-67在淋巴瘤研究中具有很大的相似性:除与淋巴瘤组织恶性程度(低、中、高度)[13]、肿瘤病灶大小相关外[14],还可以很好地指导淋巴瘤治疗和判断预后[15]。从对淋巴瘤的诊断意义来讲,SUV值以18氟-脱氧葡萄糖(18F-FDG)摄取高低评价细胞的代谢活跃程度,SUV值越高,代谢愈活跃;Ki-67以其阳性细胞的阳性率反应细胞的增殖情况,阳性率越大,增殖程度越高。试想两者在分子水平上可能存在一定联系,而且Lapela等[7]证明PET SUV值也与 NHL细胞增殖有关。为此,我们就 PET/CT SUVmax值与核抗原Ki-67之间的关系做了初步探讨,结果证明两者呈显著正相关,与Tang BF等[16]的近期研究相近:活检部位的SUV值与Ki-67呈线性正相关。所以,PET/CT SUV值可以反映细胞的增殖情况及病灶的侵袭程度,为淋巴瘤治疗方案的选择提供了重要依据。

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