香加皮药理作用研究进展

于志瀛

（广东食品药品职业学院，广州市 510520）

1 抗肿瘤作用

早在20世纪80年代，就有香加皮中具有抗肿瘤活性成分孕甾烷苷类（PeriplocosidesA、B、C、D、E、L、M、J、K、F、O）的报道。在2008～2009年，抗肿瘤作用研究更加深入，发表研究资料占65%，主要对香加皮的单体成分宝藿苷Ⅰ、杠柳苷、杠柳毒苷、杠柳苷元、羽扇豆烷乙酸酯及水提、醇提、乙酸乙酯提取物等多种成分开展研究。结果表明，以上单体或不同的提取部位均显示出一定的体内、外抗肿瘤作用。香加皮及其提取物抗肿瘤作用主要研究进展见表1[1～9]。

对香加皮构效关系也有初步研究。Spera D等[10]在从长果杠柳Periploca graeca L.提取的6个17β强心苷和3个17α强心苷（其中包括一个杠柳毒苷的异构体）中，发现3个14位具有OH的17β强心苷对于前列腺癌PC3细胞具有最强的抗增殖活性，其半数抑制浓度（IC50）值为18～50 nmol·L-1，而相应的17α异构体活性较低，IC50值约为前者192倍，且糖基的加入对其活性影响不大。这些研究表明，香加皮蕴含着丰富的、具有抗肿瘤活性的成分，有望成为寻求或经过结构改造合成低毒性抗肿瘤药物的新源泉。

2 强心作用

治疗心悸气短是香加皮的传统用途之一，20世纪60年代，国外就已有关于香加皮中杠柳毒苷在氢氧化锌所致猫心损伤及心肌供血不足患者治疗方面的研究报道。20世纪80年代，我国开展了对香加皮临床上治疗心脏性水肿、心衰及房颤、慢性充血性心力衰竭心脏疾病的研究。李玉红等[11]研究表明，香加皮提取物A能显著升高大鼠离体心脏的左室收缩峰压（LVSP），增加最大上升速率（±dp/dtmax），降低左室舒张期末压（LVEDP），改善心功能，具有强心作用。马立等[12，13]利用超声心动图观察并证明了杠柳毒苷对慢性心衰（CHF）大鼠左室结构和功能具有改善作用，并对其机制进行了研究，认为杠柳毒苷能提高CHF模型大鼠Ca2+-三磷酸腺苷（ATP）mRNA表达，降低心肌受磷蛋白mRNA表达，改善心肌受磷蛋白/Ca2+-ATP酶比值，揭示了杠柳毒苷抗心力衰竭的可能机制。

表1 香加皮及其提取物抗肿瘤作用主要研究进展

3 免疫抑制及抗炎作用

Tokiwa T等[14]研究认为，杠柳的水提物能够抑制风湿性关节炎成纤维细胞的生长和白细胞介素（IL）-6的产生，活性物质可能与提取物中低分子量的物质有关。顾卫等[15]则研究了杠柳苷元对大鼠和小鼠肥大细胞脱颗粒及释放组胺的影响，表明杠柳苷元对体外培养肥大细胞的组胺释放有显著的抑制作用，可使组胺释放浓度降低（69.4±8.6）%，对抗原致敏大鼠肥大细胞在20 μg·mL-1浓度可使组胺释放浓度减少73.55%；口服给予致敏小鼠后，在50 mg·kg-1剂量时即可使小鼠组胺释放浓度减少80%以上，并呈显著的剂量依赖关系。

2006～2009年，免疫抑制作用的研究主要集中于孕甾烷苷类成分。在对从杠柳P.sepium中提取的杠柳苷A的研究中，Zhang J等[16]研究发现实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠灌胃给予杠柳苷A（50 mg·kg-1或25 mg·kg-1）能够显著地减轻实验性自身免疫性脑脊髓炎的发生率及严重程度，其机制与阻止IL-17生成及抑制Th17细胞分化有关；Wan J等[17]研究表明，杠柳苷A具有预防刀豆球蛋白A诱导的小鼠肝炎的作用，能够改善肝损伤，降低血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、IL-4、干扰素（IFN）-γ水平，提高存活率，其机制与抑制自然杀伤T细胞（NKT）有关。Zhu YN等[18]研究了从杠柳中提取的杠柳苷E的免疫抑制作用，杠柳苷E可显著抑制刀豆球蛋白A诱导的脾细胞增殖。小鼠给予杠柳苷E，可抑制迟发型超敏反应和卵白蛋白（OVA）诱导的抗原特异性免疫应答，其机制与直接抑制T细胞的激活有关。Feng J等[19]对从杠柳和滇杠柳P.forrestii中提取的9个在糖链中含有过氧基团孕甾烷苷类进行了研究，认为其具有抑制T淋巴细胞增殖的作用，体外IC50为0.29～1.97 mmol·L-1。上述研究不仅对香加皮可传统用于治疗风寒湿痹、腰膝酸软等证提供了药理学基础，而且也揭示了杠柳或香加皮中孕甾烷苷类成分应用于自身免疫性疾病的潜力。

4 药动学

随着研究的深入，如何更好地发挥香加皮潜在的多种药理活性，克服其屡见不鲜的毒性及不良反应日益成为关注焦点，人们需要进一步揭示其在机体内发生的变化，因此药动学的研究显得十分迫切。目前，共发表仅约10篇论文。这些研究几乎都是针对强心有效成分及毒性成分杠柳毒苷进行，内容涉及吸收、分布、代谢及排泄过程，为香加皮的药代研究积累了初步的研究数据。

在吸收过程方面，进行了杠柳毒苷在模拟消化液中的稳定性[20]、大鼠小肠对杠柳毒苷的吸收特性[21]、杠柳毒苷的大鼠肠吸收动力学的研究[22]，表明杠柳毒苷在模拟空腹胃液中可被水解为杠柳苷元，在大鼠小肠内吸收机制为被动扩散，有良好的膜通过性，肠壁代谢酶的作用不明显。在血药浓度的检测方面，阚红玉等[23]以高效液相色谱法测定小鼠血浆中杠柳毒苷的血药浓度，采用尾静脉注射方式，按1 mg·kg-1给药后，认为杠柳毒苷在小鼠体内符合二室代谢模型，分布半衰期（t1/2α）为2.04 min，消除半衰期（t1/2β）为13.9 min。李国信等[24]采用地高辛化学发光酶免疫检测系统测定了八味健骨片中杠柳毒苷在人体内的药动学。由于此研究是利用杠柳毒苷与地高辛同属强心苷类，其结构上具有相同苷元，因此陈颖萍等[25]对此方法的可行性进行了研究[25]。结果表明，受试者口服八味健骨片后，杠柳毒苷血浆药时曲线符合二室代谢模型，达峰时间（tmax）约116～119 h ，t1/2β为13～14 h之间，36～72 h内自尿中排泄率约为95%以上。在代谢及排泄方面，任晓亮等[26]研究认为，杠柳毒苷在肠菌（大鼠、人体）作用下，代谢迅速，生成的代谢产物为杠柳次苷。王强等[27]研究了大鼠按12 mg·kg-1剂量灌胃给予杠柳毒苷后，原形药物主要经胆汁排泄，从尿液和粪便排泄很少，尿液中可能存在结合代谢物，粪便中主要以肠菌代谢物（杠柳次苷）的形式排泄。周昆等[28]针对香加皮配方颗粒中的毒性成分在小鼠体内的代谢进行研究，测定了小鼠灌胃和腹腔注射给药的半数致死量（LD50），认为小鼠口服生物利用度为11.61%；香加皮配方颗粒的毒性成分代谢过程较复杂，可能存在肠肝循环或毒性代谢产物生成。徐鑫等[29]开展了香加皮配方颗粒的急性毒性和蓄积毒性的实验研究。结果表明，小鼠在腹腔注射给药后1 min开始出现毒性反应，5 min后开始死亡，LD50为 9.84～11.43 g（生药）·kg-1，24 h的蓄积率为0.196，毒效半衰期为10.20 h；大鼠心电图在较大剂量下可以出现明显的类洋地黄中毒样变化；香加皮配方颗粒有急性毒性和低蓄积毒性并可导致心电图异常改变。

5 展望

随着时间推移及环境变化，香加皮这一传统药材的产地分布、植物多样性等情况有了新的变化，对其化学成分、质量控制方法有了新的进展，其抗肿瘤、强心、免疫抑制及抗炎等多种药理作用日益显现，更使其成为一个具有研究价值和开发前景的中药材。目前，对于香加皮及其提取物抗肿瘤、免疫抑制作用方面多为体外研究，其体内的活性有待进一步的实验证明，其强心作用机制研究及有效成分开发也有待深入。目前，药动学研究仍处于初步阶段，有待建立更灵敏、专属性更好的体内微量成分测定方法，对其开展多种属、多种体内组织、多种目标成分的体内测定。在代谢方面，对其有效成分在体内的代谢途径及代谢产物的活性更须深入阐明，这些都将对这一传统中药材临床安全有效的应用提供科学参考依据，具有重要意义。药学工作者应该及时更新对香加皮的传统认识，挖掘其潜力，使其真正从“传统”走向“现代化”。

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