优化胰岛素治疗

编者按：随着越来越多的证据显示，及时启用胰岛素治疗能够带来显著的益处，我们这几年一直在提倡及早启用胰岛素治疗，但是，如何来优化胰岛素治疗呢？下面请陆菊明教授来给大家介绍在优化胰岛素治疗方面的经验。

陆菊明 解放军总医院内分泌科教授、主任医师、博士生导师。中华医学会糖尿病学分会副主任委员、解放军医学会内分泌专业委员会主任委员、全军内分泌专科中心主任、北京高血压联盟副会长。

陆教授您好，2007年版的中国2型糖尿病防治指南中建议，当饮食、运动＋口服药治疗控糖效果不好时，应该开始胰岛素治疗。那么起始胰岛素治疗时，应该考虑使用哪种类型的胰岛素？

英国2型糖尿病前瞻性研究（UKPDS）的主要研究者Robert Turner教授曾说：“UKPDS研究对当前2型糖尿病治疗的重要启示之一是：我们没有及时尽早地使用胰岛素，也没有充分、积极地使用。”目前新的治疗理念是：在更多保留β细胞功能的情况下，及时启动胰岛素治疗。越来越多的证据告诉我们，及早启用胰岛素治疗，将会获得显著的收益。而且，通过更加个体化的治疗方案，胰岛素的使用并不复杂。目前临床上常用的胰岛素有基础胰岛素，餐时胰岛素以及预混胰岛素，我们可以根据患者的个体血糖情况选择合适的胰岛素。例如，对于接受口服降糖药治疗A1C仍不达标的2型糖尿病患者，既可以在继续口服降糖药的同时睡前注射一次长效基础胰岛素，也可以在停用胰岛素促分泌剂改为每天注射两次预混胰岛素，通过恰当地血糖监测和胰岛素剂量调整，帮助患者实现达标。

理想的胰岛素治疗应能模拟生理性胰岛素分泌。随着时代的进步，生活质量的提高，人们的生活作息时间越来越多变，需要更加符合生理，更加简便的治疗方案。随着第一个真正长效基础胰岛素类似物甘精胰岛素（来得时®）的问世，基础胰岛素作为胰岛素起始治疗方案已越来越被临床接受。2007年中国2型糖尿病防治指南中指出，对于2型糖尿病患者，基础胰岛素是口服降糖药（OAD）失效时实施OAD+胰岛素联合治疗的首选用药。2009年，美国糖尿病学会（ADA）/欧洲糖尿病研究学会（EASD）更新了2型糖尿病高血糖管理共识，基础胰岛素联合OAD被认为是得到充分验证的核心治疗方法。

基础胰岛素已经被国内外的指南共识推荐为OAD失效时实施OAD+胰岛素联合治疗的首选用药，那么对于临床常用的基础胰岛素该如何选择？

2007中国糖尿病指南指出，理想的基础胰岛素作用能持续24小时，无明显峰值，避免空腹和餐前低血糖。而目前临床上应用广泛的甘精胰岛素恰恰具备了以上优势：甘精胰岛素作为基础胰岛素，作用时间长达24小时，且无明显峰值，不但能更好地模拟生理性基础胰岛素分泌，避免空腹和餐前低血糖，而且一天一次用药，使用简便。与OAD联合则可减少胰岛素使用剂量，从而减少与胰岛素相关的不良效应，如体重增加、低血糖风险等。

一项来自欧洲的研究1观察了在亚莫利基础上加用来得时与NPH疗效的差别。研究人员共入选695例既往服用口服药治疗血糖控制不理想的2型糖尿病患者，在每日服用亚莫利3mg的基础上随机将其分别分入清晨注射1次来得时组、睡前注射NPH组、睡前注射来得时组，逐渐调整剂量使空腹血糖达到5.56mmol/L，治疗24周。研究结束时，平均糖化血红蛋白（A1C）浓度在来得时清晨注射组、NPH睡前注射组及来得时睡前注射组分别下降1.24%、0.84%和0.96%，前两者差异具有显著性意义（p=0.001），同时上述3组夜间低血糖的发生率在来得时清晨注射组最低，与NPH组相比具有显著性差别。本研究证实在联合等剂量同种药物基础上，来得时与NPH相比能更有效降低A1C,而且安全性更好。

甘精胰岛素（来得时®）是比较理想的基础胰岛素。那么，对目前临床上存在的部分预混胰岛素治疗欠佳者是否可以改为甘精胰岛素联合OAD治疗呢？

预混胰岛素可同时提供基础及餐时胰岛素，并减少了注射次数，在临床有着广泛的应用。同时，预混胰岛素由于其固定的配比，需要餐前注射，及注射时需要摇匀，因此对于部分病人在使用预混胰岛素时可能出现以下临床问题：血糖控制欠佳、频发低血糖事件（夜间，餐前）、体重增加、饮食生活受限、依从性不佳等2。

对于预混胰岛素控制不佳是否可以转为甘精胰岛素联合口服降糖药（OAD）治疗，需辩证地看待这个问题。糖尿病是一种进展性疾病，B细胞功能随着病程逐渐衰竭，对于部分病人，需要多次强化治疗。而另外还存在着一些病人，其B细胞功能尚可，对于这部分病人，我们可以尝试转用一次基础胰岛素联合口服降糖药的治疗方案，目前也有几项循证研究数据支持这一转换方案。如一项OPTIMIZATION 研究3，对既往接受预混胰岛素治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者进行研究，结果显示，接受甘精胰岛素治疗16周后，患者的HbA1c水平明显下降（P＜0.001），HbA1c及FBG的达标率及患者治疗满意度明显提高。临床还有部分病人，刚诊断时有严重高血糖，有糖毒性作用，经多次胰岛素治疗后糖毒性逐渐消失，胰岛功能部分恢复。也可尝试转用一次基础胰岛素联合口服降糖药的治疗方案。

同时需要强调，每一种药物，治疗方式都有其适合的人群。当考虑预混控制不佳患者是否合适转为甘精胰岛素联合口服降糖药(OAD)治疗时应综合考虑患者的病情、病程、治疗依从性等诸多因素，基于几项研究3，4，5具有以下特征的患者可采用转换治疗策略：(1)预混胰岛素血糖控制不佳（FPG 约 为 10 mmol/L，HbA1c<9%）；(2)频发低血糖，有严重低血糖或夜间低血糖；(3)体重明显增加的患者；(4)生活质量差，如注射次数多，时间或场合不便，必须加餐或进餐时间受限等；(5)尚存一定β细胞功能的患者。

最后，请您再谈下临床实践中，甘精胰岛素的起始调整方案

甘精胰岛素是目前SFDA批准的可一天一次注射的基础胰岛素类似物。建议在睡前或早晨进行皮下注射。

图1

初始剂量

对于OAD控制不佳加用来得时治疗：推荐初始剂量为0.2IU/Kg；

对于预混控制不佳转为来得时联合OAD治疗：推荐初始剂量为原预混胰岛素总量×0.6*

剂量调整

设定空腹血糖目标值，采用2-4-6-8周调整方案（图1），推荐维持日剂量：>0.4 IU/Kg**。

积极加用口服药

口服药的选择以促泌剂(如亚莫利)及二甲双胍为主，根据口服药说明书积极调整方案和剂量。

*来得时®起始剂量=一日两次预混胰岛素(70/30)总剂量×0.7×0.8≈0.6

0.7 =预混胰岛素(70/30)中NPH的含量,0.8=预混胰岛素(70/30)中NPH日总量的80%

**几项甘精胰岛素研究终点时平均剂量（TTT6，INITIATE7,APPOLLO8,INSIGHT9,LANMET10）

1．Glimepiride Combined with Morning Insulin Glargine, Bedtime Neutral Protamine Hagedorn Insulin, or Bedtime Insulin Glargine in Patients with Type 2 Diabetes.A randomized, controlled trial. Ann Intern Med. 2003; 138: 952-959.

2．Rizvi AA,et al.Insulin 2007;2:68-79.

3．杨文英，等.湘雅论坛壁报，发表于2010年4月

4．Hammer H,Klinge A.Int JClin Pract 2007，61(12):2009-18

5．卜石、郭晓蕙、杨文英,等.中华医学杂志2007年11月27日第87卷第44期

6.Riddle M et al. Diabetes Care.2003;26:3080-3086.

7. Yki-Jarvinen et al. Diabetes Care 2007;30:1364.

8. Bretzel et al.Lancet 2008;371:1073.

9. Gerstein et al.Diabetic Medicine 2006; 23:736.

10. Yki-Jarvinen et al.Diabetologia 2006;49: 442-51.