1型糖尿病患者成年身高与微血管并发症的关系

瓦登 等

引言

虽然1型糖尿病诊疗技术在不断发展，但其并发症仍然是导致患病率和死亡率增加的主要原因。其中，最严重的并发症是糖尿病肾病，它与终末期肾功能衰竭、心血管疾病及过早死亡显著相关。

为了预防和延缓糖尿病并发症的发生，筛查高危人群从而使其能够接受集中治疗和随访尤为必要。目前比较明确的糖尿病肾病危险因素包括血糖控制不佳、病程长、微量白蛋白尿、高血压、男性、易感种族以及吸烟。

流行病学研究表明，身材矮小与不良健康结局有关，尤其是心血管疾病。另外，身材矮小还与高血压、早期动脉硬化、糖耐量异常、2型糖尿病、妊娠糖尿病和子痫前期等均有关系。身材矮小可能是胚胎时期及幼儿早期生长发育不良的标志，甚至与成年后慢性疾病的发生也有关。糖尿病并发症的发生机制可能与多种因素有关，主要是内皮功能障碍、慢性低度炎症以及胰岛素抵抗。最近，我们报道了子痫前期是1型糖尿病女性患者发生肾脏病变的危险因素。但是，身材矮小与糖尿病并发症的关系尚未明确。因此，我们在两组1型糖尿病人群中探讨了二者的关系——芬兰糖尿病肾病研究（FinnDaine）和糖尿病控制与并发症试验（DCCT）。

研究设计与方法

芬兰糖尿病肾病研究

目前研究资料包括芬兰糖尿病肾病横断面研究的数据，芬兰糖尿病肾病研究是一项综合性的全国范围的多中心研究，旨在探讨1型糖尿病肾脏病变的临床、生化、环境及遗传危险因素。参与的研究中心包括五所大学中心医院中的四家门诊诊所、全部中心医院、绝大部分地区性医院（27所）以及31个主要的初级卫生保健中心。常规就诊的1型糖尿病患者（ICD-10 code E10）被邀请参加研究。身高的测量通过固定在墙上的测距仪完成。测量体重时要求患者穿较薄的衣服。腰臀围和血压均需测量。主治医生根据医疗记录完成关于并发症及用药情况的标准调查表。调查问卷中的吸烟史（既往和现在）和社会等级（分为非技术/技术蓝领，非技术/技术白领，农场主和其他）方面的资料由患者自己完成。每位患者均签署知情同意书，研究方案的实施符合赫尔辛基宣言。

研究中心提供了最近三次的尿白蛋白分泌率（UAERs）。2002年以后，24小时尿采集完毕后采用放射免疫检测法和免疫浊度检测法统一检测。大量蛋白尿定义为三次连续留尿检测，至少两次UAER≥ 300mg/24h或 UAER≥ 200μg/min。微量蛋白尿定义为30≤UAER＜300mg/24h或20≤UAER＜200μg/min。终末期肾脏疾病（ERSD）定义为需要血液透析、腹膜透析或者肾脏移植来维持生命。糖尿病肾病则定义为大量蛋白尿或ESRD。视网膜病变资料来源于医疗记录，分为背景性和增殖性病变（需激光治疗）。心血管疾病定义为既往有如下病史：有症状的冠心病、心肌梗死、冠脉手术（旁路手术或血管成形术）、中风、截肢和外周血管手术。

肾脏功能（估算肾小球滤过率（eGFR））是根据Cockcroft-Gault公式校正了体表面积后计算得到的。胰岛素敏感性使用葡萄糖利用率（eGDR）的公式计算。最近一次的糖化血红蛋白值由研究中心提供。

数据分析时，纳入标准为：1型糖尿病患者，起病年龄在18岁到35岁，且起病1年内开始持续使用胰岛素。鉴于可能会继续生长发育的原因，排除了年龄小于18岁的患者。FinnDaine数据库中有3968名1型糖尿病患者的身高资料。

DCCT

为了验证FinnDaine研究结果的可重复性，我们使用了DCCT公布的数据。在http://www.gcrc.umn.edu/gcrc/downloads/dcct.html网 页上。简而言之，DCCT将1441名年龄在13～39岁之间的1型糖尿病患者随机分为强化和常规治疗组，以比较糖尿病并发症发病状况。基线资料中没有患者发生糖尿病肾病。根据肾脏功能状态，肾脏病分级如下：1级,UAER<40mg/24h；2级,40～ 70mg/24h；3级 ,70～ 200mg/24h；4级 ,200～ 300mg/24h；5级 ,>300mg/24h；6级 ,>300mg/24h且GFR<70ml/min/1.73m2。肾脏功能分级取决于随访过程中肾脏病变的最高级别。视网膜病变是根据ETDRS的糖尿病视网膜病变严重程度判定标准的简化终极版本进行分级。患者可分为1至23个等级，而每个等级都是基于EDTRS要求的10到85个水平而划分的，同时收集身高资料。考虑到可能会继续生长的缘故，年龄小于18岁的患者在入组时即被排除，最终有1246个患者纳入分析。

统计学分析

使 用 SPSS15.0.1软 件（SPSS,Chicago,IL）。身高数据同时作为连续变量和分类变量进行分析，并按照从出生开始每十年间隔分层，层内按照身高四分位数分组，以便把身高的自然增长的影响降到最小。连续变量用均数±标准差或中位数（四分位数间距）表示。分类变量用百分率表示。对于连续变量，若符合正态分布，组间比较采用方差分析，否则采用Kruskal-Wallis检验。对于分类变量，采用χ2检验来比较组间率。当需要校正年龄和病程时，对连续变量和分类变量分别进行方差分析和logistic回归分析以校正年龄和病程的混杂。对于横断面资料的多因素分析，使用多元logistic回归模型。纵向数据的分析采用Cox比例风险回归模型。

结果

FinnDaine研究

总共收集了3968名成人1型糖尿病患者（男性2,032人,女性1,936人）的身高资料,平均年龄为37.8±11.5岁（18～77.9岁）,平均病程 23.0±12.0年，BMI 25.0± 3.5kg/m2,A1C 8.5±1.5%。男女身高分别为177.3±7.0cm和164.1±6.3cm。平均起病年龄为14.8±8.5岁，其中，小于18岁的患者占67.4%。近年来出生队列的成人身高呈现一个持续增长的趋势（资料未显示）。所有病人当中，56.7%的患者尿白蛋白排泄率正常，12.5%的患者有微量白蛋白尿，14.5%的患者有大量白蛋白尿，6.9%患者有终末期肾病。9.4%的患者因为尿量收集不足而无法判断肾功能状况。35.3%患者有需行激光治疗的视网膜病变，9.8%的患者患有心血管疾病。

表1显示的是根据身高四分位数分组后的患者的临床特征的比较。身材矮小患者血糖控制及血脂状况较差，抗高血压药物和每公斤体重胰岛素用量较大，且微量白蛋白尿，糖尿病肾病，需激光治疗的视网膜病变和心血管疾病的发生率较高。由于按照出生开始10年间隔分层，各组间的年龄没有差异。然而，由于患者起病年龄的不同，各组间病程具有差异。校正病程的因素后，身材矮小与糖尿病肾病和视网膜病变仍存在较强的相关性，但未发现其与心血管疾病相关。在表1中，根据男女不同的并发症情况，我们发现发生微量白蛋白尿的患者的身高绝对值较尿白蛋白正常者的小，这一点在男女性别中均是如此。

不同的各身高四分位组间患者在从确诊糖尿病到发生肾脏病变的时程上没有差别（P=0.395）。同样，其发展至需行激光治疗的增殖性视网膜病变的时程也没有差别（P=0.675）。男性患者身高与UAER和eGDR的Spearman相关系数分别为0.11和0.18，P值均小于0.001，而女性患者身高与UAER和eGDR的Spearman相关系数分别为0.10和0.13，且P值均小于0.001。

为校正混杂因素的影响，我们采用多元回归分析（表2）。除了常规的危险因素如病程、A1C、血压、男性、吸烟以及社会等级外，我们还发现身材矮小与糖尿病肾病和需行激光治疗治疗的视网膜病变独立相关。

为了探讨身高对群体效应的影响，我们根据身高四分位数和出生开始十年间隔分层分组，进一步分析肾脏病变和视网膜病变的患病率（图1A和B），发现不同组内均有相关性。而且，在排除了糖尿病肾病后，发现需行激光治疗的视网膜病变与身材矮小仍存在高度相关（图1C）。研究发现起病年龄与患者身高相关（表1），因此，我们按照起病年龄进行了分组（图1D）。发现在起病年龄小于5岁和在5岁至12.9岁之间，且身材矮小的患者发生肾脏病变的风险较高。而起病年龄在13至18岁之间的患者中没有发现这种情况（图1D）。视网膜病变发病情况与肾脏病变类似（数据未列出）。在起病年龄大于18岁的患者中，我们并未发现身材矮小肾脏病病变之间具有显著性趋势：身高小于QL和大于QL组患者糖尿病肾病患病率分别为17.0%和11.9%（P=0.058）。此外，我们通过logistic回归矫正了糖尿病病程中，线性生长期（18岁以前）的影响后，发现身高和肾脏及视网膜病变无相关性（表2）。由于糖尿病病程因素之间可能存在共线性，我们在最终模型（模型9）中忽略了所有病程因素，其主要结果并未发生改变。

DCCT研究

共有1246名患者纳入研究，其中男性666名，女性580名，96.8%为白人。基线水平时，平均年龄为28.7±5.7岁（18岁～39岁），病程5.8± 4.3年，BMI 23.6±2.8 kg/m2，A1C 8.8±1.5%，平均身高：男性，178.7±7.1cm，女性，164.9±6.1cm，平均起病年龄为22.9±7.2岁，小于18岁的患者占总人群的25.6%。

身材矮小与患者起病年龄低、病程较长以及每公斤体重胰岛素用量较大呈正相关（表3）。基

线资料显示患者身高与肾脏功能无相关性（表3）。然而，由于肾脏病变是DCCT入组的排除标准之一，没有患者发生肾脏病变。研究结束时，身高小于QL的患者组中有8.4%发生4～6级肾脏病变，而身高大于QL的患者组有3.1%发生肾脏病变，两组间比较有统计学差异（P<0.001）。起病年龄大于18岁的患者中，与上述分组相应的患病率分别为5.4%和2.5% (P=0.039)。对4～6级肾病的进展过程进行Cox模型回归分析，结果显示，在调整了常见危险因素及18岁之前的糖尿病病程后，身高小于QL的患者发生肾脏病的风险是身高大于QL的患者的2.39倍（表4）。在最终模型（模型11）中忽略总病程的影响没有改变主要结果。

表1 ：FinnDiane研究中根据出生开始10年间隔分层层内患者身高四分位数分组的临床特征比较

图1.A：按身高四分位数和出生开始十年间隔分层分组后，各组糖尿病肾病的患病率及OR值 (95% CI)。X轴：身高的四分位数间距；Y轴：糖尿病肾病的患病率（白蛋白尿、透析、肾移植）；Z轴：按年龄划分，每十年为一组计算各组身高的OR值，分析各组中身高与患病率的相关性。余三个图与A同理，仅入组的限定条件不同。B：按身高四分位数和十年出生间隔分组后，各组行激光治疗的视网膜病变的患病率及OR值 (95% CI)。C：在B的基础上，排除了伴有糖尿病肾病者，并列出了各组视网膜病变的ORs (95% CI)。D：按糖尿病的起病年龄分组后，各组糖尿病肾病的患病率及OR值(95% CI)。

表2 ：FinnDiane研究中采用多元logistic回归分析各因素与糖尿病肾病和增殖性视网膜病变的相关性

基线资料显示身高与视网膜病变无相关性，而研究结束时发现身高小于QL组比大于QL组的视网膜发生率较高，ETDRS≥6级（轻度背景性视网膜病变，21.8% vs.14.0%, P = 0.001）及ETDRS≥12级（轻度增殖性视网膜病变，6.3%vs.2.9%, P = 0.008）。相应地，对于糖尿病起病年龄大于18岁的患者，ETDRS≥6级，12.4%vs.10.1%（P = 0.360）；ETDRS≥ 12级，2.0%vs.1.1%（P = 0.346）。Cox回归模型显示，随访过程中患者身高矮小与发生EDTRS≥ 12级病变不具有独立相关性。对于神经病变（按照DCCT定义），其结果与肾脏病变和视网膜病变相反，身高较高的患者的发病率增加（表3）。

讨论

在FinnDaine研究中，我们发现无论男女1型糖尿病患者身材矮小与肾脏病变和视网膜病变均相关。同时，其与微量白蛋白尿的患病率亦相关。此外，当排除糖尿病肾病的患者后，身材矮小与视网膜病变仍相关。这也表明身材矮小与视网膜病变的相关性并不仅仅是由肾脏疾病的伴随病变所致。DCCT纵向研究结果也论证了FinnDaine横断面资料得出的结论，即身材矮小的患者视网膜病变和肾脏病变的发病率均升高。

成人身高与肾脏病变发生可能存在相关性的结论是由Rossing等提出的，研究者指出1型糖尿病合并糖尿病肾病的患者身高较无肾病者矮小，然而，这一结论只适用于男性患者。EURODIAB研究得到了同样的结论，但作者认为这种联系是由社会等级这一混杂因素造成的。在上述研究之前，曾有一个181名1型糖尿病患者参与的小规模研究显示身高与肾脏病变和视网膜病变均相关。随后的纵向研究显示对身材矮小与发生微量白蛋白尿和大量蛋白尿的关系存在争议。在2型糖尿病甚至健康人群中，身高与蛋白尿同样具有相关性。相反，糖尿病周围神经病变多发生于身高较高的1型糖尿病患者。目前认为可能是由于身高较高的患者体内有更多的神经轴突受到糖尿病神经毒性的影响所致。

有证据显示成人身高与健康状况有关，尤其是身材矮小不仅与代谢失调有关，而且与高血压和心血管疾病有关。然而，由于社会等级和身高呈正相关，所以上述联系是否仅仅是由社会经济因素造成的仍存在争议。医师健康研究和赫尔辛基商人研究观察到在相同社会地位的人群中，身材矮小和冠心病具有相关性。这一观察结果反驳了其相关性是由社会等级这一混杂因素造成的。我们的研究发现身高与微血管病变的联系与社会等级无关。虽然我们不能排除误差混淆，但这些结果表明上述关联可能反应了真正的病因学关系。

身高与糖尿病肾脏病变和视网膜病变的关系不可能只是一个偶然，而很可能是某个可增加发病风险的过程的标志。例如，身高矮小可能继发于肾性骨营养不良，但在我们的研究中，出现微量白蛋白尿的患者和正常尿白蛋白排泄率的患者身高并无差异。我们也不能排除常见遗传因素如IGF-1等，其与身高和糖尿病并发症均有关系。曾经认为身高矮小与肾脏病的关系反映了肾单位数目的减少。

在FinnDaine研究中，身高矮小与血糖控制不佳、胰岛素敏感性差、血脂异常等很多危险因素有关。甚至尿白蛋白排泄率正常的患者的胰岛素用量和A1C水平和身高亦相关。DCCT研究同样发现尽管肥胖程度无差别，身材矮小的患者的单位体重内胰岛素用量较高。两项研究一致表明身高与胰岛素抵抗具有显著相关性，这一研究结果是值得瞩目的，因为胰岛素抵抗，尤其是通路特异性胰岛素抵抗，在糖尿病微血管病变并发症发病机制中的起着一定的作用。宫内及儿童早期生长发育不良可能导致成年期许多与胰岛素抵抗有关的代谢性疾病，因此，这也提出了生长发育，最终身高以及糖尿病并发症可能相关的假说。尽管有出生体重和成年身高具有相关性的报道，然而，不同于其他研究结果，FinnDaine研究并未发现出生体重和糖尿病肾病相关。

表3 ：DCCT研究中患者身高四分位数组各组临床特征比较

表4 ：DCCT研究中应用多元logistic回归分析各因素与糖尿病肾病和视网膜病变的相关性

儿童糖尿病患者的血糖控制不佳可能会影响生长。目前研究发现，发病年龄越早，成年身高越矮。这也表明，可能由于“代谢记忆”的原因，儿童时期发生糖尿病将会影响其成年时的身高以及增加远期并发症的风险。FinnDaine研究的结论支持上述说法，比如，身高生长期（年龄小于18岁）的患者身高矮小与微血管并发症有莫大的联系。FinnDaine和DCCT研究均发现成年患者中也存在这种相关性。这表明儿童期发生糖尿病不能完全解释上述联系。FinnDaine（67.4%）和DCCT（25.6%）研究中年龄小于18岁的患者比例不同，因此，这在探讨各起病年龄组内的上述联系时，两种研究效能也不同。我们设想可能存在两种机制：一是儿童期发生糖尿病的缘故，二是共同土壤学说，即存在某种因素同时对成年身高和糖尿病并发症发生有影响。

这项研究也有一定的局限性。比如，我们没有患者儿童期生长和青春期发育的资料，因而不能探讨儿童期生长与1型糖尿病并发症之间相互作用。尽管因果关系倒置的可能性很小，但FinnDaine研究横断面抽样资料从理论上也有其局限性。此外，DCCT研究表明身高因素与糖尿病并发症因果关系的方向为身高因素出现在前，糖尿病并发症出现在后。研究结果也可能受我们考虑之外的混杂因素或者对已知的混杂因素测量误差的影响。

总之，这项研究发现身材矮小和1型糖尿病患者微血管并发症的患病率及发病率增加相关。上述机制的阐明将有利于新的干预策略的实施。