恶性胸膜间皮瘤药物经济学评估

杨莉高林竹中国医师协会药物经济学评价中心

（1北京大学公共卫生学院，北京 100191；2北京中医药大学管理学院，北京 100029）

恶性胸膜间皮瘤药物经济学评估

杨莉1高林竹2中国医师协会药物经济学评价中心

（1北京大学公共卫生学院，北京 100191；2北京中医药大学管理学院，北京 100029）

【摘要】目的：在中国的医疗实践情况下，评价培美曲塞二钠联合顺铂治疗恶性胸膜间皮瘤与单独使用顺铂治疗相比的成本效果（经济性）。方法：本研究基于III期临床研究EMPHACIS，进行回顾性药物经济学评价。疗效数据来源于EMPHACIS试验，药物成本、化疗成本和不良反应成本等成本数据均根据我国的成本标准进行核算。在成本效果和成本效用分析后，采用培美曲塞二钠的最高价和最低价进行敏感度分析。结果：培美曲塞二钠联合顺铂的总成本约为￥56 421.63～58 049.93元。培美曲塞二钠联合顺铂治疗与单用顺铂相比，每多获得1年生存期的增量成本在￥127 102.3～212 514.8之间。每多获得1个QALY的增量成本在￥218 957.7～360 542.3之间。研究结果受培美曲塞二钠价格的影响比较大。结论：对所有的患者而言，培美曲塞二钠联合顺铂并不具有成本效果性。相比而言，培美曲塞二钠更适合晚期且功能状态好的恶性胸膜间皮瘤患者。另外，国产培美曲塞二钠具有成本效果。

【关键词】恶性胸膜间皮瘤；培美曲塞二钠；药物经济学；成本效果

1 研究背景

恶性胸膜间皮瘤（malignant pleural mesothelioma,MPM）是一种人群发病率极低的恶性肿瘤。根据2004年全国肿瘤登记年报，MPM的人群发病率为0.2/10万人。另据上海市肿瘤研究所报道，MPM约占全部恶性肿瘤的0.04%[1]。近年来，MPM的患病人数持续上升，给国家和患者带来的经济负担也日益沉重。由于缺乏典型的临床特征，恶性胸膜间皮瘤误诊率高，恶性程度高，预后差。如果患者不治疗，中位生存期仅有6～9个月[2]，绝大部分病人将在1年内死亡。

除了MPM严峻的疾病形势，在临床上，MPM也一直缺乏有效的治疗方法和治疗药物。在培美曲塞二钠未上市之前，顺铂、蒽环类药物、丝裂霉素、环磷酰胺等药物常被用于MPM的治疗，但是有效率低。放疗仅能缓解某些病例的疾病症状，本身并无治疗效果。培美曲塞二钠的上市给MPM的治疗带来了新突破。对于手术不能切除的MPM患者，培美曲塞二钠联合顺铂进行治疗是惟一也是首个被SFDA批准的治疗方案。根据Nicholas[3]等研究者报道的培美曲塞二钠III期临床研究结果，29个月的治疗结束后，培美曲塞二钠联合顺铂组的平均生存时间比单用顺铂高出2.8个月（P =0.020），治疗组的缓解率也显著高于对照组，分别为41.3% vs 16.7%（P＜0.000 1）。

在治疗中加入培美曲塞二钠可以显著提高治疗效果，但同时也提高了患者的治疗总费用。为了探讨MPM患者是否值得花更多的钱去获得额外的治疗效果，Anna Cordony[4]等研究者在英国的医疗实践情况下，评估了培美曲塞二钠的成本效果性。本研究也将基于培美曲塞二钠III期临床研究，分析培美曲塞二钠在中国应用后的药物经济性。

2 研究方法

2.1 研究模式

本研究将基于培美曲塞二钠联合顺铂治疗MPM的多中心随机单盲III期临床试验（EMPHACIS）[3]，进行一项回顾性药物经济学评估。研究将比较培美曲塞二钠联合顺铂治疗恶性胸膜间皮瘤与单独使用顺铂治疗相比，从全社会的角度，分别采用成本效果分析和成本效用分析方法，对培美曲塞二钠联合顺铂的经济性进行系统评价。

2.2 研究对象

根据EMPHACIS临床研究的入选程序及纳入和排除标准，对经病理证实且不适合手术治疗的MPM患者进行评估。在该试验进行过程中，为降低患者发生毒性反应，提高患者的耐受性，研究规定从1999年12月2日起，所有接受培美曲塞治疗的患者以及随后参加此项研究的患者必须接受叶酸和维生素B12补充治疗。因此，在该日后开始治疗并接受叶酸和维生素B12补充治疗的患者，我们称为全量补充（FS）患者。本研究将主要针对全量补充（FS）患者，按照不同的疾病状态，分为全量补充（FS）、晚期FS、状态较好FS、晚期且状态较好FS等4个亚组，针对不同的亚组进行分析。

2.3 成本构成

由于患者的间接成本和隐性成本难以估计，因此本研究仅考虑患者的住院成本、检查成本、化疗费，不良反应治疗成

表1 治疗成本构成

本等直接医疗成本，其他成本暂不考虑。所有与成本相关的治疗费用以2008年的费用标准为依据。研究时限为29个月，与EMPHACIS的临床研究时限相同。

在计算培美曲塞二钠联合顺铂组（治疗组）与单用顺铂组（对照组）的治疗成本时，两组的资源消耗数量均来自EMPHACIS研究，具体见表1。两组患者在培美曲塞二钠的成本和不良反应的治疗成本存在差别外，其余均相同。本研究中所涉及到的药品，其成本采用发改委核定的最高零售价，或采用同种类药品最高零售价的均值。目前，我国已上市的培美曲塞二钠共有6种，因此将采用6种产品的平均价格计算培美曲塞二钠的药品成本。化疗管理成本和不良反应治疗成本采用专家咨询法，获得成本数据。每组患者的治疗总成本等于所有成本构成项目之和。

2.4 治疗效果

III期临床试验（EMPHACIS）的结果[3]见表2所示。另外，Annal等人[4]采用ACTION研究的质量调整生命年（QALY）数据，估算了该研究的质量调整生命年（QALY）。治疗组和对照组基线时分别为0.681和0.688，研究结束时分别为0.830 和0.780，增量QALY为0.129，而处于晚期且功能状态好的亚组患者，其增量QALY达到0.188。

但值得注意的是，在计算药物的成本效果比或增量成本效果比时，我们不能直接采用中位生存期除以平均治疗费用来计算成本效果比。一方面因为中位生存期与平均成本相比的结果无法解释；另一方面中位生存期没有考虑生存分布的截尾值。因此需要根据临床试验的中位生存期来估计平均生存时间。Dundar等[5]学者采用Weibull模型将III临床试验（EMPHACIS）中不同亚组患者的中位生存期转换成平均生存期，并经过3.5%的贴现[5]（见表3）。本研究将采用此数据进行增量成本效果分析和增量成本效用分析。

表2 治疗组和对照组的治疗效果

2.5 分析方法

2.5.1 成本效果分析 在III期临床试验（EMPHACIS）基础上评价培美曲塞二钠联合顺铂治疗的成本效果。分别计算培美曲塞二钠联合顺铂组和单用顺铂组每延长1个单位生存期（LY）的成本，并计算试验组与对照组相比的增量成本效果比。其计算公式如下：

表3 治疗组和对照组的平均生存期和QALY（3.5%贴现）

每延长1年生存期的增量成本（ICERLY）=增量成本ΔC/增量生存期ΔLY=（治疗组成本C1-对照组成本C2）/（治疗组生存期LY1-对照组生存期LY2）

2.5.2 成本效用分析 同样，在III期临床试验（EMPHACIS）基础上评价培美曲塞二钠联合顺铂治疗的成本效用。分别计算培美曲塞二钠联合顺铂组和单用顺铂组每延长1个质量调整生命年（QALY）的成本，并计算试验组与对照组相比的增量成本效用比。其计算公式如下：

每增加1个QALY的增量成本（ICERQALY）=增量成本ΔC/增量质量调整生命年ΔQ=（治疗组成本C1-对照组成本C2）/（治疗组Q1-对照组Q2）

（注：治疗组Q1=治疗组平均生存时间×平均EQ-5D得分；对照组Q2=对照组平均生存时间×平均EQ-5D得分）

2.6 敏感度分析

为探讨研究结果的稳定性，以及关键因素对研究结果的影响，本研究将采用单因素敏感度分析方法，分别使用培美曲塞二钠的最高价和最低价，重新计算培美曲塞二钠的增量成本效果比值，以分析研究结果受培美曲塞二钠价格的影响。

3 研究结果

3.1 成本分析

图1 治疗组和对照组的治疗成本构成

药品成本根据剂量、体表面积和临床试验中使用的数量计算。其中，培美曲塞二钠的平均价格为￥6 410.9/500mg，顺铂的平均成本为￥160～200/75mg。体表面积参照中国人的平均体表面积1.72/m2进行计算。管理成本和不良反应成本由临床专家根据医院的门诊和住院费用进行估算。维生素B12、叶酸、地塞米松等根据单位价格和实际使用数量进行估算，且两组的费用相等。假设所有患者对药物具有100%的依从性。

最终，培美曲塞二钠联合顺铂治疗组的总成本为￥56421.63～58049.93元，单用顺铂组的总成本为￥4 309.7～5 771.3元。两组的成本构成见图1所示。从中可以发现，培美曲塞二钠的成本在总成本中占据较大比重。

3.2 成本效果分析

根据治疗组和对照组的治疗成本，以及表3中的效果数据，我们可以计算培美曲塞二钠联合顺铂治疗与单用顺铂相比的增量成本效果比值（ICER），即每多获得1年生存期的增量成本，具体结果见表4所示。总体来看，ICER值在￥127 102.3～212 514.8之间。由于不同亚组内患者的增量生存期不同，因此ICER在不同亚组之间存在较大差距。对于全量补充叶酸和维生素B12（FS）组，培美曲塞二钠联合顺铂组与单用顺铂组相比，每多获得1年生存期的成本为￥211 837.1～212 514.8元。如果患者处于晚期且功能状态较好时，每多获得1年生存期的成本减少至￥127 102.3～127 508.9元，成本下降幅度达40%。

3.3 成本效用分析

同样，根据治疗组和对照组的治疗成本，以及表3中的效用数据，我们可以计算培美曲塞二钠联合顺铂治疗与单用顺铂相比的增量成本效用比值（ICER），即每多获得1个质量调整生命年（QALY）的增量成本，具体结果见表5所示。总体来看，ICER值在￥218 957.7～360 542.3之间。不同亚组之间，ICER值存在较大差别。对于全量补充叶酸和维生素B12（FS）组，治疗组与对照组相比，每多获得1个QALY的成本为￥359 392.6～360 542.3元。如果患者处于晚期且功能状态较好时，则每多获得1个QALY的成本可减少至￥218 957.7～219 658.1元。

3.4 敏感度分析

目前，中国市场上培美曲塞二钠的价格差异大。原研药的市场价最高，为￥13 397/500mg。最低价为国内某种仿制药，价格为￥2 520/500mg。仅变化培美曲塞二钠的药品价格，其余费用保持不变，参照上述计算方法，重新计算增量成本效果或效用比值。

当采用培美曲塞二钠的最高价时，培美曲塞二钠联合顺铂治疗组的总成本为￥112 896.9～114 525.2元，顺铂单用组的成本为￥4 309.7～5 771.3元。从生存期的角度来看，培美曲塞二钠联合顺铂治疗与单用顺铂相比，每多获得1年生存期的成本（ICERLY）为￥264 846.8～442 089.0元。对于全量补充患者，ICERLY为￥442 089.0元，而对于晚期且状态好的患者，ICERLY降低到￥264 846.8。从QALY的角度来看，培美曲塞二钠联合顺铂治疗与单用顺铂治疗组相比，每多获得一个QALY的成本（ICERQALY）为￥456 248.7～750 026.9元。同样，对于全量补充患者，ICERQALY为￥750 026.9元，而对于晚期且状态好的患者，ICERQALY降低到￥456 248.7元。

表4 治疗组和对照组的成本效果分析

表5 治疗组和对照组的成本效用分析

当采用培美曲塞二钠的最低价时，培美曲塞二钠联合顺铂治疗组的总成本降低到￥24 968～26 596元，顺铂单用组的成本依然为￥4 309.7～5 771.3元。从生存期的角度来看，培美曲塞二钠联合顺铂治疗与单用顺铂相比，每多获得1年生存期的成本为￥50 791.9～83 976.8元。对于全量补充患者，ICERLY为￥83 976.8元，而对于晚期且状态好的患者，ICERLY降低到￥50 791.9。从QALY的角度来看，培美曲塞二钠联合顺铂治疗与单用顺铂治疗组相比，每多获得1个QALY的成本为￥87 498.7～142 471.0元。同样，对于全量补充患者，ICERQALY为￥142 471.0元，而对于晚期且状态好的患者，ICERQALY降低到￥87 498.7元。

由以上的敏感度分析可知，培美曲塞二钠的增量成本效果比值（ICER）受药品价格影响较大。而且，ICER在不同的亚组间存在较大差异。当患者处于晚期且状态较好时，ICER值比其他亚组低，更利于培美曲塞二钠得出具有成本效果或成本效用的结论。

4 讨论

恶性胸膜间皮瘤是一种发病率低、恶性程度高的肿瘤疾病。目前，市场上可供患者选择的药物极少。培美曲塞二钠联合顺铂是惟一一种经临床证实、且对恶性胸膜间皮瘤患者有效的治疗方案。从疾病的角度讲，为了有效延长患者生命，在临床上应积极采用该种治疗方案。但是，由于培美曲塞二钠的药品价格相对较高，罹患该种疾病的患者往往是工人，收入水平不高，难以支付昂贵的治疗费用。基于上述考虑，本文积极探讨培美曲塞二钠联合顺铂的药物经济性，希望能给患者和临床医生提供一些决策信息。

本研究在培美曲塞二钠联合顺铂治疗恶性胸膜间皮瘤EMPHACIS试验基础上，进行了一项回顾性药物经济学评价，对培美曲塞二钠联合顺铂的经济性进行评估。临床研究显示，与单用顺铂相比，培美曲塞二钠联合顺铂能提高患者的生存期，延长疾病进展时间，并提高患者的生活质量。但是培美曲塞二钠联合顺铂方案的治疗成本也更高。经济学研究结果显示，无论是成本效果分析，还是成本效用分析，增量成本效果比值（ICER）受药物成本和疾病状态的影响比较大。通常情况下，培美曲塞二钠联合顺铂治疗与单用顺铂相比，每多获得1年生存期的增量成本在￥127 102.3～212 514.8之间。每多获得1个QALY的增量成本在￥218 957.7～360 542.3之间。当采用培美曲塞二钠的最高价时，每多获得1年生存期的成本增加到￥264 846.8～442 089.0元，每多获得1个QALY的增量成本增加到￥456 248.7～750 026.9元。当采用培美曲塞二钠的市场最低价时，每多获得1年生存期的成本降低到￥50 791.9～83 976.8元。每多获得1个QALY的增量成本降低到￥87 498.7～142 471.0元。且不同亚组之间的增量成本不一样，对于晚期且功能状态好的患者，增量成本更低。

目前，我国还没有给出一个确定的阈值，来判断治疗方案的成本效果性。根据世界卫生组织（WHO）的建议[6]，在发展中国家，只要一个卫生干预措施单位效果的增量成本不超过人均GDP的3倍，即认为该治疗措施具有成本效果性，是值得投资的。2008年中国的人均GDP为$3 266.8，根据2008年平均汇率6.948进行折算，我们设定意愿支付的阈值为￥68 094元。另外，我国地区间差异比较大，北京人均GDP 的3倍达到了￥210 085.3元，而上海市人均GDP的3倍达到了￥230 936.4元。由此来看，在通常情况下，无论从生命年还是从QALY来看，培美曲塞二钠不具有成本效果性。但在我国发达地区，对于晚期且功能状态更好的患者，药物具有一定的成本效果。而且国内生产的培美曲塞二钠由于价格较低，具有成本效果性的潜力。

通过以上分析我们发现，由于培美曲塞二钠的药品价格较高，并不适合所有的患者使用。相比而言，培美曲塞二钠更适合用于状况较好的恶性胸膜间皮瘤患者，或晚期且功能状态较好的恶性胸膜间皮瘤患者。如果国产的培美曲塞二钠能够达到进口药的疗效，则国产的培美曲塞二钠由于价格更低，药物的成本效果性更好。

参考文献：

[1]上海市肿瘤研究所流行病室．2000年上海市恶性肿瘤发病率[J]．肿瘤，2003，23(6)：532．

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[3]Vogelzang NJ,Rusthoven JJ,Symanowski J,et al.Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleral mesothelioma[J].J Clin Oncol,2003,21(14):2636-2644.

[4]Cordony A,Le Reun C,Smala A,et al.Cost-effectiveness of Pemetrexed Plus Cisplatin:Malignant Pleural Mesothelioma Treatment in UK Clinical Practice[J].value health.2008,11(1): 4-12.

[5]Dundar Y,Bagust A,Dickson R,et al.Pemetrexed disodium for the treatment of malignant pleural mesothelioma:a systematic review and economic evaluation [J].Health Technol Assess, 2007,11(1):1-90.

[6]World Health Organization.Report on Macroeconomics and Health:Investing in Health for Economic Development[R]. Geneva:World Health Organization,2001.

高林竹，女，在读硕士。研究方向:药物经济学。

作者简介：杨莉，女，副教授，硕士生导师。研究方向:卫生经济与政策。通讯作者E-mail：lyang@bjmu.edu.cn

Pharmacoeconomics Evaluation of Malignant Pleural Mesothelioma

Yang Li,Gao Zhulin，Center for Pharmacoeconomics,Chinese Medicial Doctor Association(1 School of Pubilc Health,Peking University,Beijing 100191,China;2 Beijing University of Chinese Medicine，School of Management，Beijing 100029,China)

ABSTRACTObjective:To evaluate the cost-effectiveness/utility of pemetrexed plus cisplatin therapy versus cisplatin monotherapy in patients with malignant pleural mesothelioma(MPM)in China clinical practice.Methods:The retrospective pharmacoeconomic analysis was developed based on the largest phase III trial(EMPHACIS)in patients with MPM.The efficacy came from the EMPHACIS.The costs including pharmacy costs,chemotherapy costs and drug-related adverse events were calculated according to Chinese prices.Besides the cost-effectiveness/utility analysis,the one-way sensitive analysis was developed using ceiling price and minimum price of pemetrexed.Results:The total pemetrexed plus cisplatin cost per patient varied between￥56 421.63 and 58 049.93.Incremental cost per life-year gained ranged from￥127 102 to 212 514.8，and incremental cost per quality-adjusted life-year was ￥218 957.7～360 542.3.The price of pemetrexed had a great influence on results.Conclusion:Pemetrexed was unlikely to be considered cost-effective for all the patients.These findings were better for fully supplemented patients with good performance status and advanced diseases.In addition,domestic pemetrexed is more likely to be cost effective.

KEY WORDSMalignant Pleural Mesothelioma;Pemetrexed;Pharmacoeconomics;Cost Effectiveness