朗格汉斯细胞组织细胞增生症 3例临床分析

郭 智 何学鹏 陈惠仁 张 媛 陈 丰 马德彰

朗格汉斯细胞组织细胞增生症(langerhans cell histiocytosis,LCH)是发生在全身或骨、皮肤和淋巴结等局部器官的朗格汉斯细胞系统的异常组织细胞增生,为克隆性增殖性疾病[1]。本文回顾分析我院血液科 2007年以来收治的 3例 LCH并行文献复习,以期提高对本病的诊治水平。

1 病例资料

患者 1,女性,12岁,因发现枕部肿块于 2007年 8月入住我院儿科。入院查体:枕后隆突处可触及 1个3 cm×4 cm大小肿块,质地软,边界欠清,有压痛。血常规:WBC 6.7×109/L,HGB 108 g/L,PLT 112×109/L;胸片、心脏、腹部超声均未见明显异常;颅脑 MRI:枕后隆突处类圆形骨质缺损区,肿块不规则,病变呈等T1短 T2信号,边界不清楚,增强扫描示病变不均匀强化,行开颅切除颅内硬膜外肿物,术后病理诊断为LCH;免疫组化:CD68(+)、EMA(-)、S-100(+),遂转入血液科治疗。

患者 2,男性,16岁,因发现右顶部肿物、骨痛 1月余于 2008年 6月入院。相关检查:血常规:WBC 12.5×109/L,HGB 80 g/L,PLT 71×109/L;骨髓涂片:粒系增生明显活跃,以嗜酸性粒细胞为主;骨髓活检:骨髓中细胞密集,有淋巴细胞、嗜酸细胞及组织细胞;全身骨 ECT示:右顶部、第 4、5腰椎异常放射性浓聚灶。入院后行右顶部肿物切除,肿物免疫组化:CD1a(+)、CD3(+)、CD34(+)、S-100(+),经过病理明确诊断为LCH。

患者 3,男性,54岁,因持续发热、乏力、骨痛 1个月,加重 1周于 2009年 10月入院。患者 1个月前无诱因出现持续高热,颈椎骨痛明显,当地医院抗感染治疗效果欠佳遂转来我院。查体:双肺呼吸音粗,可闻及较多干湿罗音,移动性浊音阳性,双下肢水肿。血常规:WBC 8.5×109/L,HGB 76 g/L,PLT 52×109/L。胸片:双肺感染,少量胸腔积液;腹部超声:肝脾肿大,大量腹水。颈椎 CT示:广泛的溶骨性破坏,严重的椎体压缩。全身 PET-CT提示颈椎骨质破坏,代谢明显增高,考虑为恶性病变。行 CT引导下颈椎病变部位穿刺活检,术后病理回报为大量朗格汉斯细胞浸润;免疫组化:CD1a(+)、S-100(+),诊断为 LCH合并肺部感染。

2 结果

病例 1患者经过手术切除病灶确诊,然后行 6个周期 CHOP方案化疗,2008年 5月停止化疗,之后间断予白介素-2行免疫治疗,随访已 2年目前病情平稳。病例 2患者因病变部位广泛,骨质破坏部位多,行局部手术切除意义不大,遂给予 VP方案(泼尼松、环磷酰胺)化疗,化疗后进行左下肢病变局部放疗,以后多次入院行低剂量强度的化疗(VP、COP、CHOP),先后共进行 8周期化疗及干扰素、白介素-2等治疗,2009年 8月停止治疗,患者目前病情平稳,继续随访中。病例 3患者一般情况极差,未行化疗及免疫治疗,尽管经过积极抗感染对症支持治疗,最后还是因多器官功能衰竭死亡。

3 讨论

LCH是一组原因不明的罕见疾病,其病理基础是单核一巨噬细胞系统中郎格汉斯细胞增殖,但由于病变年龄、郎格汉斯组织细胞增生程度、病变涉及组织和器官的不同,而临床症状表现不一样[2]。诊断 LCH应依据临床表现、影像学检查及病理形态改变进行综合分析。

3.1 概况

LCH可广泛累及全身多器官系统,但以骨骼病变最常见,尤颅骨、长骨、扁平骨易受累[3]。根据病变累及的范围临床表现为 3种基本类型[4]:①多系统多灶性 LCH,临床有广泛的红斑样或湿疹样皮疹,可有肝、脾、淋巴结肿大,多发性溶骨性损害及反复感染,造血系统常出现贫血,血小板减少,病变发展较快,不经治疗常迅速死亡。②单系统多灶性 LCH,最常累及骨骼系统,病灶可 2个或更多,其次为淋巴结、皮肤、肺等,临床表现依部位及病灶的数目而异。③单灶性 LCH,常发生于儿童和青少年,最常见于骨,最多累计头骨,其次为肋骨、股骨、锥体及骨盆,临床表现为无痛或疼痛性的溶骨性病变,偶可致病理性骨折。病理检查是诊断本病的重要依据[5],S-100蛋白和 CD1a对郎格汉斯细胞具特异性,其阳性表达率达 100%,同样电镜下的 Birbeck颗粒也具特异性。骨髓检查大多增生正常,有时可见到病理性郎格汉斯细胞浸润。

3.2 发病机制

朗格罕斯细胞(LC)是存在于皮肤、黏膜、淋巴结和脾脏的抗原呈递细胞,约 5%的表皮细胞为 LC[6]。树突细胞为(DC)抗原呈递细胞的 1个分支,来源于骨髓造血干细胞[7]。作为单核巨噬细胞的一部分,LC与 DC均有关联,有证据表明[6]交叉 DC来自 LC,LC的吞噬功能有限,它的主要作用为抗原呈递,从而将抗原呈递给 T细胞。它们在 T细胞早期免疫反应过程中发挥非常重要的作用。病理性 LC和正常 LC虽然有相似之处,但功能却有差别,病理性 LC表达异常细胞黏附分子 (CD2、CD11a、CD11b和 CD11d),而其抗原呈递功能减弱。病理性 LC对于白细胞普通抗原及表皮黏膜抗原没有活性,但可以释放不同生物活性的细胞因子。通过 DNA探针研究表明,多数 LCH病变细胞为单克隆性 CD1a阳性的组织细胞,提示本病为单克隆 LC增生所致的肿瘤性疾病,只不过其生物行为和临床表型存在显著差异。因此认为 LCH为单克隆性组织细胞增生性肿瘤性疾病,免疫功能和免疫调节可能在 LCH病理生理机制方面有一定作用。

3.3 临床表现

LCH在任何年龄都可发病[8],但以 1～4岁多见。本病病变可限于单个器官,也可侵犯多处,40%～80%患者有皮损,且出现早,皮肤累及率与发病年龄有关,年龄越小累及率越高,骨骼损害出现在病程开始时或进展中,任何骨骼皆可受累,但以扁平骨受累较多见,主要侵犯颅骨尤其是颅盖骨和颞骨,骨损害可单发也可多灶性,大多无自觉症状,若上下颌骨破坏可致牙齿脱落,眼眶受累则眼球突出。淋巴结亦可受累,颈部淋巴结最常受累,其次为腹股沟淋巴结,肝脏受累可从胆汁淤积到肝门严重的组织细胞浸润导致肝脾大、肝功能异常和黄疸。呕吐、腹泻和吸收不良等也可见于LCH,是组织细胞侵及胃肠道的表现,由于症状无特异性,常被忽视[9]。中枢神经系统症状较少见,为占位性或继发萎缩性病变,主要见于颅骨受损时作为后遗症出现,小脑损害症状如共济失调等也较为常见。

3.4 治疗及预后

LCH的治疗方法有化疗、放疗、外科手术或几种方法联合应用,对具有预后良好的患者可能仅需要随访观察或轻微干预,对预后不良的患者则应进行积极的治疗,远期疗效及预后尚有待进一步的随访观察[10]。Kusuma等[11]认为 LCH发病时病变局性或 2岁以下儿童,在无器官功能障碍时,其预后良好,单系统受累的 LCH患者生存率较高,多系统受累的死亡率高。LCH的临床表现差异极大,部分病例可自行缓解,而某些病例如不采用联合化疗则进展很快,预后不良。因此应综合考虑患者各种危险因素,尤其是年龄、疾病累及范围和器官功能异常程度等预后因素来采取个体化治疗措施。单一或多发性骨骼、皮肤或淋巴结病变一般预后良好,可治愈或自然缓解。局灶性骨骼病变可单纯病灶刮除,无需全身化疗,LCH的化疗方案常用 VP方案,亦有报道应用白介素-2行免疫治疗,且有一定效果[12],骨骼病灶局部放疗仅适用于病变进展可能影响重要器官功能的进行,对全身广泛侵犯患者应该积极化疗,多系统疾病伴器官功能异常的高危患者应该全身联合化疗,以提高患者的长期存活率。对难治性或疾病进行性进展的 LCH患者,有条件时尚可考虑异基因造血干细胞移植。伴严重的器官功能衰竭时可考虑肝、肺、造血干细胞等移植。目前还有很多研究倾向于从单克隆抗体角度寻找治疗新方法,认为免疫荧光标的单克隆抗体不仅适用于诊断,还可做为治疗的靶位点,如 CD1单克隆抗体、人工合成的抗CD52单克隆抗体可能为难治性 LCH提供 1种新的治疗方法[13]。

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