前列腺素类药物对原发性开角型青光眼患者眼血流的影响*

张 瑞 高建鲁

(1．泰山医学院研究生部，山东 泰安 271000；2．泰山医学院附属聊城医院，山东 聊城 252000)

原发性开角型青光眼(primary open-angle glaucoma,POAG)视功能损害的多因素学说[1]认为眼压升高是青光眼视功能损害的基本因素,但并不是唯一因素。如糖尿病、高血压、血管痉挛、眼动脉低灌注压、血液流变学异常等,这些因素可以单独引起视功能损害,也可以与眼压共同作用。眼部血流动力学改变已被认为是原发性开角型青光眼视神经和视功能损害机制中的一个重要因素。大量的临床研究与实践证明，前列腺素类药物(PGF2α)具有明显的降压优势[2]，不良反应小，已被推崇为一线药物。本文就拉坦前列腺素对POAG眼血流的影响作一综述。

1 影响眼血流改变的因素

造成眼血流动力学改变的可能原因理论上有三种：血流阻力增加；眼的灌注压降低；血液黏度增加。现已有大量的文献报道了血流阻力增加和灌注压降低对眼血流的影响。血流阻力增加主要归因于血管的结构改变，如血管解剖学结构改变，血管炎，动脉粥样硬化以及血管管径的调节功能失调，血流灌注压降低主要归因于眼内压增高以及体循环血压降低。现就几个常见的危险因素讨论如下。

1.1 动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是心肌梗死和脑梗塞等严重的心脑血管疾病的主要病因[3]。许多教科书也把动脉粥样硬化看作是青光眼视神经损伤的潜在性危险因子。有文献报道青光眼患者小梁网中的内皮性白细胞粘附分子1(ELAM-1)显著性增高。ELAM-1是动脉血管内粥样斑块的早期特征性标志。但是青光眼性视神经损伤与动脉硬化关系不大。流行病学调查资料显示，男性比女性更早更多的发生动脉硬化，而女性发生正常眼压性青光眼(normal tension glaucoma, NTG)的危险性更大。同样，肥胖是动脉硬化和眼内压增高的一个明确的危险因素。然而，NTG患者倾向于较低的体重指数。高胆固醇血症以及吸烟都会使眼内压增高但是与NTG的发病无关。以上结果提示，动脉硬化可能不是眼血流降低的主要原因，也不是青光眼性视神经损害(glaucomatous optic nerve damage，GON)的主要危险因素。

1.2 低血压

Graham等[4]发现高血压伴有青光眼患者用血管紧张素转化酶抑制剂类降压药后，尽管眼内压正常情况下，视野仍有恶化趋势，这可能与血压降低的同时降低了眼内灌注压，从而降低了视乳头的供血有关。研究[5]证明，正常眼压性青光眼患者(normal tension glaucoma，NTG)和POAG患者的平均血压显著性降低，发生双眼盲的青光眼患者中低血压的患者占很大比例,因出血性疾病导致的血压下降也会导致GON的发生。此外，有文献报道伴有直立型低血压的青光眼患者发展成GON的机会比正常人大，夜间血压波动的患者比无血压波动的患者发生青光眼性视神经损害的危险性大[6]。这可能是因为低血压的青光眼患者对眼压变化的敏感性增加所致。

1.3 血管调节障碍综合征

原发性血管调节障碍综合征(primary vascular dysregulation，PVD)患者机体或组织的血管不能良好地根据需要调节血流，PVD患者对寒冷、机械和情感压力等刺激有与正常人不同的反应，四肢易冷、口渴感降低和对药物高敏，PVD患者表现出与正常人不同的视网膜、脉络膜血管调节[7]。患PVD者较正常人视网膜血管形态不规则且寒冷刺激后血管直径随心率波动增大。刺激PVD者的视网膜后其血管舒张程度较非PVD者减小，经刺激试验后PVD者脉络膜血管收缩也更为明显[8]。PVD降低了眼血液灌注的稳定性，眼血流随着眼压及血压的波动而波动，这种慢性的缺血/再灌注通过氧化应激反应损伤神经节细胞和神经纤维，最终产生GON。

2 原发性开角型青光眼的眼血流变化

青光眼视神经损害发生在巩膜筛板,而视乳头表层的血流供应来自视网膜中央动脉(central retinal artery,CRA)。筛板前区和筛板区的血液来源于睫状后短动脉( short posterior ciliary artery,SPCA) 筛板后区由SPCA 及其分支以及CRA 的分支供应,且CRA 和SPCA 皆属于眼动脉(ophthalmic artery ,OA)的分支。因此OA、CRA、SPCA 的血流参数能反映视乳头局部的血供状态。

彩色多普勒成像技术对POAG患者血流动力学研究表明，POAG患者眼动脉的舒张期血流下降，睫状后动脉收缩期及舒张期血流速度明显下降，阻力指数升高，表明POAG患者睫状后动脉血流供应明显下降，提示视乳头及脉络膜血液供应不足[9]。Orgul等[10]连续在兔眼球后注射内皮素-1，7天后眼部血流减少大约38%,并应用共焦扫描激光眼底镜检查发现伴随有杯凹扩大和盘沿体积缩小等视神经改变,提示不影响眼压的慢性局部缺血会导致青光眼性视神经病变。Schwartz等[11]研究表明视盘荧光缺损与视野缺损和神经纤维层丢失呈明显相关,提示视神经的血液供应直接影响青光眼的视野损害。Duijm等[12]对POAG、NTG患者做眼底荧光造影(FFA)检查，结果表明POAG有明显视网膜循环异常；荧光通过时间延长，动脉染色速度减慢。赵靖等应用彩色多普勒成像技术对30例59眼POAG患者进行OA、PCA、CRA血流检测，结果显示血流速度明显下降，尤其是舒张期血流。

总之, POAG患者眼部血液供应较正常人明显不足, 视神经、视神经乳头及视网膜的血液供应主要来自PCA及CRA, 而POAG患者PCA及CRA血液循环有明显改变, 证明了血管因素-血流动力学在POAG发病机制中的重要作用。但目前的资料尚无法证明眼血流改变是GON的原因还是结果。

3 前列腺素类降压药的药效学性质

前列腺素类药物PGF2α 是一种新型的抗青光眼药物，其作用机制是通过与其对应的FP受体相结合，作用于睫状肌和葡萄膜-巩膜通道的基质金属蛋白酶(MMP)，造成睫状肌松弛，肌间隙增宽；减少了房水外流的阻力，导致房水外流增加而降低IOP。目前，在欧美国家已成为处方量最大的抗青光眼一线药物，其代表药物包括拉坦前列素(latanoprost, Xalatan)、曲伏前列素(travoprost)和贝美前列素(bimatoprost, Lumigan)。前列腺素类药物最常见的眼部不良反应是结膜充血(50%以上)，其次为睫毛生长和虹膜颜色加深。拉坦前列素局部用药全身不良反应少，对心肺无影响[13]。

4 拉坦前列素对眼血流的影响

拉坦前列素滴眼液在临床应用已有较长时间，其良好的降眼压效果、眼部耐受性和依从性已为众多临床研究所证实。由于许多天然的前列腺素对心血管系统具有显著的活性，因此人们认为作为青光眼药物人工合成的前列腺素类药物，即使具有受体选择性,也可能会对眼部的微血管产生作用。现在我们主要讨论其对POAG患者眼血流的影响。

4.1 0.005 %latanoprost( 拉坦前列素,又称xalatan 沙拉坦,适利达)

Latanoprost 是一种选择性FP-前列腺素受体激动剂，具有良好的降眼压效果。Geyer等[14]在健康人身上试用latanoprost 后发现latanoprost 能提高眼灌注压(ocular perfusion pressure,OPP) 和搏动性眼血流量(pulsatile ocular blood flow,POBF),且POBF 的上升与OPP 的上升没有相关性。Ishii 等[15]利用激光斑点组织血流分析方法发现在动物和健康人, latanoprost 能增加视盘的血流速度,并证实这种作用不依赖于眼压下降。Latanoprost 用于可疑青光眼和原发性开角型青光眼患者1个月, 其平均POBF 增加30%[16]。用于高眼压症(ocular hypertension ,OHT) 和POAG患者3个月,眼动脉的收缩期峰值血流速度(peak systonic velocity，PSV) 增加[17]。用于正常眼压性青光眼(normal tension glaucoma,NTG) 患者，其POBF也提高[16]。Stjernschantz等[17]用放射性标记微球来测量0.005%的拉坦前列素对猴眼局部血流的影响。用浓度为0.005%的拉坦前列素单次点眼6 h后，发现除了前巩膜组织血流量中度增加外，眼的其他组织局部血流变化无显著统计学意义。在猫动物模型中，同样发现拉坦前列素可舒张眼前节组织的血管而不引起眼其他组织血流及血流量的变化[17]。Astin 等[18]报道了由NO合酶介导的前列腺素类药物对家兔眼结膜，前巩膜以及前葡萄膜的血管起舒张作用。Ishii等[19]在猴动物模型中，应用激光散斑分析可以确定联合滴注噻吗洛尔与拉坦前列素6天后对视网膜血流无任何影响，但是可以显著增加猴眼的视乳头血流。

Vetrugno等[20]通过搏动性眼血流检测系统对12名原发性开角型青光眼患者(24只眼)追踪调查6个月，发现接受拉坦前列腺素治疗眼，在用药首日，搏动性眼血流增加了55.8%之多，并且在实验结束时，仍维持着22.6%的增幅。McKibbin和Menage[21]通过研究19名正常眼压性青光眼患者(32只眼)，每日1次0.005%拉坦前列腺素点眼持续用药3～4周后，平均搏动性眼血流增幅从656 μl/min到796 μl/min(P<0.001)。Georgopoulos等[22]通过20名原发性开角型青光眼和4名正常眼压性青光眼患者，经拉坦前列腺素治疗1周后，右眼搏动性眼血流增加到(201.2±167.4)μl/min(P<0.001)，左眼搏动性眼血流增加至(203.8±187.3) μl/min(P<0.001)。最近，Liu等[16]对比了0.2%溴莫尼定和0.005%拉坦前列腺素对25名正常眼压性青光眼患者搏动性眼血流的影响。在该实验中，拉坦前列腺素增加了22.8%的搏动性眼血流，而溴莫尼定增加了10.4%。同样，拉坦前列腺素治疗组，搏动性眼血流在早晨、中午、晚上均有增加，而溴莫尼定治疗组只在早晨出现增加。以上研究证明，拉坦前列素在降眼压的同时可增加眼血流。

4.2 0.03% bimatoprost

Inan 等[8]提出bimatoprost 能增加健康人眼动脉的舒张末期血流速度(end diastolic velocity，EDV)。Agarwal 等[9]发现原先用timolol 和pilocarpine 联合治疗的原发性闭角型青光眼患者改用bimatoprost 后其平均POBF 提高46.8 %。

4.3 0.004 % travoprost

Inan 等[8]研究发现travoprost 对健康人的眼压降低效应与brimonidine 相当，并且优于betaxolol；它还能降低健康人眼动脉及其分支血管的阻力指数(resistance index，RI)，并增加其血流速度。

4.4 0.15% unoprostone

眼底搏动幅度(fundus pulsatile amplitude，FPA) 是在1个心动周期中，由激光干涉仪测出的眼底局部与角膜之间距离变化的最大值，用于估计细小局部的搏动性血流量。经静脉给健康人注入内皮-1(endothelin-1，ET-1)可引起脉络膜血流量和FPA下降；如同时眼局部使用unoprostone 则这些效应被削弱，提示在脉络膜unoprostone可以有拮抗ET-1 的作用。有学者认为NTG患者的眼部血流异常可能与ET-1调节系统的功能异常有关。因此，unoprostone 有可能有益于这些患者[10]。临床实验[4]表明，unoprostone 可以提高可疑青光眼和POAG患者的POBF，稳定中心和周边黄斑的视功能。但将unoprostone 用于眼压已经很低、有血管痉挛的NTG患者1周，眼压没有改变，也未发现其眼部血流动力学发生改变[1]。这提示unoprostone 改善眼血流很可能还是通过降低眼压而发挥作用的。

5 结 语

目前，前列腺素类药物对眼血流的研究大多数还只限于短期效应,青光眼需要终生治疗,因此有必要认真研究这些药物对眼部血流及视功能产生的远期效果。总之,在青光眼的治疗中,不能仅考虑降低眼压,对于不同类型的青光眼患者,应考虑不同的青光眼药物可能会对眼部血流产生的影响。

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