酒精对人类神经生物学影响及其机制研究进展

李世才,闫红涛

(郑州大学基础医学院法医学教研室,河南郑州 450052)

酒精滥用、酒精依赖已经成为世界各国较为普遍的社会问题。酒精滥用与高离婚率、高暴力犯罪、高交通事故有明显相关。据有关统计,世界上大约有 10%的职业人口酗酒,这对社会造成了重大的经济损失;与此同时,也对家庭和社会造成严重危害。酒精与大脑和神经系统的亲和力最强,长期慢性酒精中毒,可致大脑、神经系统功能损害,严重时可出现幻觉、幻视、幻听等精神障碍。而酒精如何通过一系列错综复杂的神经生物学机制来影响人类生物学行为目前尚不清楚。研究酒精作用的神经生物学机制可能会找到治疗慢性酒精中毒、酒精依赖、耐受、以及由此导致的戒断综合症的有效方法,具有重要的医学和社会学意义。因此,酒精对行为学影响的神经生物学机制也成为药理学家、神经生物学家们研究的热点,近年来由于分子生物学技术的迅速发展,酒精作用的生物学机制研究有了新的突破。

1 精对生物学行为影响

1.1 急性酒精摄入对神经生理功能影响 正常人在急性酒精摄入过程中,随着血液中酒精浓度的变化,出现中枢神经系统由兴奋到抑制等一系列醉酒的表现[1]。当血液中酒精浓度达到 16mmol·L-1,饮酒者常常有自我控制能力减弱的表现:如言语增多,情绪不稳定,易激惹,行为常具有挑衅性。血液中酒精浓度升高到33 mmol·L-1时,则表现为中枢神经功能协调障碍:如构词不清、运动共济失调、眼球震颤、视力模糊等症状,甚至出现恶心、呕吐。临床极少数醉酒者情绪消沉、少语、疏泄性悲泣或出现疲倦状态。当血液中酒精浓度达到54 mmol·L-1时,饮酒者出现昏睡、瞳孔散大、同时伴有心率加快、血压下降、颜面及全身皮肤潮红等症状,这一过程通常被称为生理性或单纯性醉酒。除重症者外,单纯性醉酒患者一般能自然恢复,且无后遗症状。

此外,急性酒精作用还可以表现为小量饮酒引起的精神病性发作,患者饮酒后急剧出现环境意识和自我意识障碍,多伴有片断恐怖性幻觉和被害妄想,临床上表现为高度兴奋,极度紧张惊恐,在幻觉妄想的支配下,患者常突然产生攻击性,往往是暴力行为,如毁物,自伤或攻击他人等,该醉酒状态一般持续数分钟,几个小时乃至一整天,随病人进入酣睡状态而结束发作,在清醒后,病人对发作过程不能回忆,此过程成为病理性醉酒[2-3]。与单纯醉酒不同,病理性醉酒患者没有言语增多,欣快和明显的中毒性神经系统症状,此类患者对酒精的耐受性极低,所饮用酒量对于大多数人不会产生中毒,另外,过度疲劳或长期严重失眠有时可能促使病理性醉酒的产生。在器质性脑病或者患有影响酒精代谢的躯体病如癫痫,脑血管病,颅脑外伤,脑炎以及肝病等疾病基础上,病人对酒精的敏感性增高,小量饮酒后便发生急性中毒反应,出现明显的意识障碍,常伴有错觉,幻觉片断被害妄想,有显著的情绪兴奋,易激惹,攻击和破坏行为多见,偶见无目的重复与赢利板动作,此类发作通常持续数小时,缓解后病人对经过部分或全部遗忘。

1.2 长期酒精摄入及慢性酒精中毒 长期慢性酒精摄入患者常出现一系列神经系统功能受损症状,其主要表现有酒精耐受(tolerence)、依赖性(dependence)及戒断综合征(Withdrawal syndrome)[4]。酒精耐受是指长期饮酒后,患者需要不断增加酒精摄入量才能获得最初酒后的轻松,欣快感。依赖性是指患者有对酒的渴求和不断需要饮酒的强迫感,可持续或间断出现,若停止饮酒则出现心理和生活戒断症状。戒断综合症为一系列复杂的临床心里 -神经生理疾病症候群[5-6]。主要表现有:①单纯性戒断反应:最常见的症状是四肢和躯干震颤、痛觉过敏、共济失调,失眠,情绪急躁,易有惊跳反应;还可见多汗,恶心和呕吐,若及时饮酒,上述戒断症状能迅速消失。②震颤谵妄(delirium tremens):病人在长期饮酒后骤然减少酒量或停饮可很快产生短暂的意识障碍,发作时患者意识不清,有时间和地点向障碍,出现生动而鲜明的幻视与被害妄想;因而表现为极端恐惧不安或冲动行为,同时可见病人四肢粗大震颤和共济失调,并常伴有发热,大汗,心率过速,血压升高以及瞳孔散大等交感神经兴奋表现。严重时可危及生命,震颤谵妄持续时间不等,一般为 3～5 d,恢复后患者对病情经过部分或全部遗忘。③酒精中毒性幻觉症(alcohljic hallucinosis):病人在突然减少或停止饮酒后 1～2 d内出现大量丰富鲜明的幻觉,以幻视为主,常见原始性幻视以及评论性和命令性幻听,在幻觉基础上,亦可出现片断妄想以及相应的紧张恐惧或情绪低落,发病期间,患者的意识状态清晰,亦无明显精神运动性兴奋和植物的神经功能亢进症状,酒中毒性幻觉症持续时间不定,少则几小时,最长一般不超过 6个月。④酒中毒性妄想症(alcoholic dclusiveness):病人在意识清晰的情况下出现嫉妒妄想与被害妄想,临床上以前者多见,患者无端怀疑配偶不忠,为此常有暴怒反应,也可导致对猜疑对象或配偶进行攻击,有时酿成凶杀恶果,以往也将其称做酒中毒性嫉妒(alcoliolic jealousy),嫉妒妄想的发生通常与病人长期饮酒致使性功能下降有关,酒中毒性妄想症起病缓慢,病程迁延,如长期坚持戒酒可以逐渐恢复。酒依赖患者经过一段时间的戒断后如重新饮酒则更为迅速地再现依赖综合征的全部症状。

长期大量饮酒导致的慢性酒精中毒可引起多脏器功能损害。其中酒中毒性脑病是慢性酒中毒最为严重的精神病状态[7-10]。临床上酒精性脑病以谵妄,记忆力缺损,痴呆和人格改变为主要特征,绝大部分患者不能完全恢复正常。①韦尼克 -柯萨可夫综合征(Wernicke-Korsakoff Syndrome):慢性酒精中毒患者可出现眼球震颤、外直肌麻痹,运动共济失调等称为Wernicke脑病。Wernicke脑进一步发展,可进展为柯萨可夫综合征,表现为近记忆缺损突出,常有虚构和错构,病人无意地编造经历与情节或远事近移以填补记忆的空白,除近记忆损害之外,患者常有时空定向障碍为定向力障碍和感觉运动性失调等神经系统受损症状。②酒中毒性痴呆(alcoholic dementia):由于长时间饮酒以及多次出现震颤谵妄发作后可逐渐发展至痴呆状态,呈现出多种高级皮质功能损害,如记忆,思维,理解,计算,定向能力和语言功能的,严重者常常影响日常生活,不能自理,人格的改变也非常显著,病人变得自私,控制能力丧失,行为粗暴和残忍等。

1.3 急慢性酒精中毒对各系统器官功能影响 急性大量酒精摄入可导致消化道溃疡、出血。严重者可导致急性出血性胰腺炎。长期饮酒可导致肝脏代谢异常、出现酒精性脂肪肝、肝硬化。长期慢性酒精刺激可导致反流性食管炎、慢性胰腺炎、小肠营养吸收不良等消化系统症状,此外,慢性酒精中毒可增加各种肺部感染的发生率[11,14]。大量研究表明,乙醇可阻碍单核-巨噬细胞系统分化和成熟过程,抑制骨髓造血干细胞功能,造成白细胞、血小板减少[15-16]。长期饮酒造成的消化吸收不良已造成各种营养不良性贫血。最近还有研究显示,酒精损伤和肝脏T细胞淋巴瘤的密切相关。Pohorecky等人还发现,酒精可以作为一个独立的刺激因子,使小鼠下丘脑-垂体 -肾上腺轴激素尤其是儿茶酚胺及ACTH基础水平升高,诱发小鼠防御 -攻击反应[17]。此外,酒精对男性及女性生殖系统也有较复杂的作用,长期饮酒可造成性成熟延迟,生殖激素水平下降,不孕,不育等[18-19]。

2 酒精对人类生物学行为影响的机制

酒精依赖、戒断综合症的形成是酒精作用机制的研究热点,大量研究显示,多种神经代谢通路参与了酒精依赖、戒断综合症的形成。目前主要集中在以下几个方面。

2.1 多巴胺受体通路 多巴胺(Dopamine,DA)能神经通路介导的中枢神经奖赏系统是各种成瘾性药物的共同作用通路。酒精的中枢作用复杂,牵涉到多个神经递质系统[20-21],其中中脑边缘系统通过释放多巴胺激活奖赏通路产生奖赏效应是酒精成瘾的主要原因。酒精通过刺激边缘系(Mesolimbic System)的腹侧被盖区(Ventral Tegmental Area,VTA)中多巴胺能神经元释放DA进入背侧纹状体伏核(Nucleus Accumbens)从而使脑内奖赏系统产生兴奋电位,使人或动物产生欣快感进而不断需求相关药物刺激[22]。长期服用成瘾药物后,多巴胺通路的神经递质及相应的受体会发生适应姓改变(Adaptation),导致某些神经通路功能的上调或下调以及神经回路(NeuralCircuit)的重构,机体为了平衡内环境的变化,必须不断摄入药物以维持这种动态平衡,形成对药物的依赖。一旦停点服药,原有的平衡被打破,脑内递质系统功功能发生紊乱,则产生戒断症状(Withdrawal Syndrome),表现为烦躁不安、焦虑、抑郁、恶心、震颤甚至发展为癫痫[22-23]。Harris等人研究发现,小剂量饮酒能使大鼠伏隔核DA释放增加,DA受体活性增强,产生与饮酒相关的行为反应[24],此反应可被多巴胺受体拮抗剂所阻断。而Samon等人发现,向大鼠伏隔核微量注射DA受体激动剂d-amphetamine,大鼠渴求酒精的操作行为反应的总数增加。这些资料均表明腹侧被盖核与伏隔核前额叶构成的奖赏通路在酒精依赖和成瘾中起着重要作用。

2.2 GABA能神经受体通路 GABA能神经传导通路是中枢神经系统(centro nerval system,CNS)重要的抑制性神经信号传递通路,也是酒精依赖和戒断症状形成的一个重要靶通路[25],有研究表明,急、慢性酒精刺激可以降低GABA受体活性,从而解除其对中枢神经系统的抑制作用。因长期慢性酒精暴露而产生的多种GABA能系统神经递质对酒精敏感性下降1-2/3/4,导致酒精耐受性产生。与 CNS功能改变相关的一个重要变化为GABA受体α4亚单位水平增加,而 α4亚单位与酒精依赖的形成相关并持续表达于戒断过程中[26]。此外,有研究表明GABA能神经元递质参与了酒精诱导的惊厥发生[27]。慢性酒精诱导的GABAα受体亚单位组合过程中出现的区域选择性的变化可能是酒精戒断(alcoholwithdrawal,EW)动物对急性酒精刺激增加惊厥风险作用的机制之一。而Hirani等人的研究表明内源性神经活性激素 3α,5α二羟基孕酮(3α,5α-THP)激活GABAα受体活性可能参与了慢性酒精刺激则导致的酒精的抗抑郁作用耐受[28]。

2.3 其他机制 近来,大量研究表明,除上述两种主要机制外,多种神经递质通路参与了酒精对神经系统的作用。酒精影响脑内β-内啡肽(β-EP)的合成与释放,国内一些临床研究显示[29]急性酒精中毒患者血清 β-EP浓度明显升高。提示急性酒精中毒作为应激因子可促使垂体前叶大量释放 β-EP,此外大量酒精透过血脑屏障直接刺激垂体和下丘脑分泌β-EP也是β-EP可能途径。慢性酒精刺激对β-EP含量的影响较为复杂,有学者研究表明,长期低浓度酒精可使下丘脑中β-EP前体―前阿黑皮素原(POMC)的mRNA表达增加,β-EP合成增加[30],而脑内 β-EP含量并未明显增高。而Boyadjieva等[31-32]报道显示,酒精可而刺激β-EP释放,使脑内β-EP含量增加。因此推测,慢性酒精中毒对β-EP含量的影响,可能取决于脑内神经元合成和释放β-EP的协调情况,如果合成作用大于释放作用,则中枢神经元 β-EP含量增加,反之则相反,如两者作用相当则EP水平恒定。此外最近还有研究表明,代谢型谷氨酸受体(mGluR5)在长期慢性酒精摄入的小鼠脊髓外侧角表达上调,并参小鼠酒精依赖的慢性疼痛及痛觉过敏的形成[33]。

综上所述,长期大量饮酒不仅对中枢及外周神经系统产生毒性作用,而且对多个脏器功能产生重要影响。中脑边缘系统通过释放多巴胺激活奖赏通路产生奖赏效应是酒精成瘾的主要原因,其它递质系统包括5-羟包胺能、谷氨酸能、GABA能和阿片肽能系统也同时间接参与调节酒精的奖赏效应。各种递质及受体相互作用,引起受体后细胞内信号转导途径以及核内基因的改变而介导酒精依赖和耐受的发生发展,使机体处于适应性代偿状态,如由于戒酒而打破这种依赖的平衡状态便出现戒断综合征。

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