海洋抗肿瘤药物的临床研究进展

郭 雷, 宋晓凯, 王淑军, 秦 松

(1. 淮海工学院 江苏省海洋生物技术重点实验室, 江苏 连云港 222005; 2. 中国科学院 海洋研究所, 山东青岛 266071)

海洋抗肿瘤药物的临床研究进展

Progress in the clinical development of marine-originated antitumor drugs

郭 雷1, 宋晓凯1, 王淑军1, 秦 松2

(1. 淮海工学院 江苏省海洋生物技术重点实验室, 江苏 连云港 222005; 2. 中国科学院 海洋研究所, 山东青岛 266071)

恶性肿瘤是影响人类生命和健康的一大杀手,抗肿瘤药物研发一直是药物开发的重点领域。与日益枯竭的陆生资源相比, 海洋生物具有种类的多样性、生存环境(高温、高压、高盐、低温、无氧等)的特殊性, 造就了其代谢产物的多样性、复杂性和特殊性。海洋生物资源在过去的几十年里已经成为药物研究和开发的热点领域, 特别是在海洋抗肿瘤药物的研究上。已经发现海洋来源的抗肿瘤活性物质有数千种, 包括核苷酸类、酰胺类、聚醚类、大环内酯类等化合物, 其中阿糖胞苷(Ara-C)已形成药物,有近20多种化合物进入临床研究阶段, 作者就处于临床研究阶段的海洋抗肿瘤药物的研究概况进行介绍。

1 进入Ⅲ期临床实验的药物

1.1 Ecteinascidin 743 (ET-743, ET743,Trabectedin, NSC 684766, Yondelis)

ET-743是从采自加勒比海的海鞘Ecteinascidia turbinate中分离得到的四羟异喹啉生物碱。1990年Reinhart等[1]从E. turbinate中分离得到ET-743及其他系列化合物, 随后 Scott等[2]又分离到 ET-722、736。在这一系列化合物中, ET-743的生物活性最强。ET-743的抗癌机制极为复杂, 多种机制并存。ET-743能同DNA的双螺旋小沟结合, 烃化N-2侧链上的鸟嘌呤, 使DNA呈弯曲态, 小沟加宽, 破坏了DNA和蛋白质的联结, 抑制 RNA、DNA的蛋白质合成;ET-743-DNA加合物能与多种DNA转录因子之间存在相互作用, 抑制这些因子产生; ET-743还能够阻止细胞内DNA的修复过程, 促使核苷剔除修复系统产生致死性的DNA断裂, 使细胞死亡; ET-743的抗癌机制还有可能干扰肿瘤细胞的微管网络, 减少微管纤维导致微管分布的变化, 这和紫杉醇的作用相似[2]。

在Ⅱ期临床试验中, ET-743被用于治疗卵巢癌、直肠癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤和间皮瘤等多种类型的癌症, 而治疗效果最显著的是软组织肉瘤、乳腺癌和卵巢癌[3,4]; 在3项包括189名先前接受过治疗的软组织肉瘤患者的Ⅱ期临床研究数据表明, ET-743能使 50%的患者产生抗癌应答及病情稳定, 中位生存期为10.3个月, 19.8%的患者无进展生存中位数为6个月, 29.3%的患者生活期在2年以上。ET-743对其他化疗药物如阿霉素和异环磷酰胺无效的患者也有效。ET-743能被患者很好地耐受,剂量限制毒性(dose-limiting toxicity, DLT)不累积、可逆和可控, 不同于其他细胞毒药物的是其没有心脏和神经毒性, 秃头症也很少[5]。其他最新临床数据也证实, ET-743治疗软组织肉瘤疗效显著, 能提高患者的生存率[6,7]。在Ⅲ期临床实验中, ET-743被用于治疗软组织肉瘤和卵巢癌。欧盟和 FDA已先后认同ET-743(商品名Yondelis)是治疗软组织肉瘤和卵巢癌的罕见药物。

1.2 E7389(NSC 707389)

E7389是从海绵Halichondria okadai等中分离得到的大环内酯类化合物halichondrin B的衍生物, 是将halichondrin B大环骨架上的酯键替换为酮基, 结构比 halichondrin B简单但仍保持其活性[8]。E7389作用机理可能是通过直接与微管蛋白结合抑制有丝分裂, 从而抑制微管生长[8]。

E7389治疗晚期乳腺癌的Ⅱ期临床实验数据表明, 65名患者中有10名患者在第4周期出现部分应答(肿瘤缩小了 50%), 而 21名患者病情稳定, 总体初始应答率为 15%。该药的主要不良反应是嗜中性粒细胞减少, 没有因血液毒性而退出试验者。目前E7389处于治疗晚期乳腺癌的Ⅲ期临床, 治疗复发性卵巢癌、原发性腹膜癌、胰腺癌、前列腺癌、软组织肉瘤和肺癌的Ⅱ期, 联合卡铂等药物治疗晚期实体瘤的I期临床中。

2 进入Ⅱ期临床实验的药物

2.1 Dolastatin 10及其衍生物 TZT-1027(Soblidotin, Auristatin PE)

1970年Pettit研究小组从采自印度洋、太平洋等海域的软体动物 Dolabella auricularia中分离到 18个抗癌活性肽(dolastatin 1-18), 其中dolastatin 10当时是抗细胞增殖活性最强的物质。Dolastatin 10能非竞争性抑制长春花碱与微管的结合部位, 从而强烈影响微管的聚合和微管依赖性的鸟苷酸水解。令人遗憾的是, dolastatin 10在Ⅱ期临床实验中, 对非小细胞肺癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、黑素瘤和肉瘤等均不能产生良好的治疗效果, 加之能使 40%的患者产生中度的外周神经毒性, 目前Ⅱ期临床实验已经终止[10,11]。

Dolastatin 10的临床数据令人失望, 但其为化合物的构-效关系研究和药物设计奠定了良好的起点。研究者以提高活性, 降低毒性为指导合成了一系列dolastatin族化合物, 并发现了活性更好的 dolastatin 10衍生物 TZT-1027和 dolastatin 15衍生物LU103793、ILX651。TZT-1027除了抗细胞增殖活性外, 还能够与血管内皮生长因子(VEGF)作用, 使红血球显著聚集和肿瘤脉管系统受损, 促使肿瘤细胞凋亡[12]。TZT-1027的临床Ⅰ期实验数据表明, 其DLT主要为嗜中性白细胞减少和注射部位疼痛等,推荐的Ⅱ期单独用药临床实验剂量为2.4 mg/m2, 与carboplatin联合用药的剂量为1.6 mg/m2[13,14]。

在 TZT-1027治疗 29名已接受过 anthracycline化疗的软组织肉瘤的Ⅱ期临床实验中, TZT-1027安全并能被很好地耐受, 最常见副反应为嗜中性白细胞减少、疲劳和便秘, 这同临床 I期结果一致。29名患者中无人产生客观应答, 21.4%的患者病情稳定,中位生存期为178 d[15]。TZT-1027治疗32名已接受过铂化疗的老年非小细胞肺癌的Ⅱ期临床实验数据表明, 最常见副反应为白血球减少和嗜中性白细胞减少, 30 d内有4名患者死亡(3人在进展期, 1人患肺炎和嗜中性白细胞减少症), 无人产生客观应答, 进展性中位生存期为1.5个月, 中位生存期为8.5个月[16]。上述两项Ⅱ期临床数据显示, TZT-1027的开发前景还需其他肿瘤治疗的临床实验数据才能确定。

2.2 Dolastatin 15衍生物 LU103793 (Cemadotin)、ILX651 (Synthadotin)

Dolastatin 15具有抑制P388小鼠白血病细胞生长及抑制肿瘤细胞微管聚合的作用, 但其结构的复杂性和化学合成的低产率及水溶性差等原因阻碍了对其进行临床评价。LU103793是其一个衍生物, 水溶性和水稳定性强于dolastatin 15, 细胞外毒性也优于dolastatin 15。但其治疗恶性黑色素瘤、乳腺癌和非小细胞肺癌的Ⅱ期临床结果无效, 目前临床实验已终止[17～19]。

ILX651是dolastatin 15的另一个衍生物, 目前已经完成治疗非小细胞肺癌、恶性黑色素瘤和非激素依赖性的前列腺癌的Ⅱ期临床实验。治疗恶性黑色素瘤的Ⅱ期实验结果显示, ILX651在 28mg/m2剂量时是一种安全的、耐受性良好的药物, 65名受试者中5名产生抗癌应答, 中位生存期为271 d, 显示其更适合于联合用药治疗恶性黑色素瘤[20]。

2.3 Aplidin(Dehydrodidemnin B)

Aplidin, 又称作 Dehydrodidemnin B, 是从采自地中海的海鞘Aplidium albicans中分离得到, 其结构与didemnin B相似。Didemnin B是第一个进入临床研究的海洋抗肿瘤天然产物, 但经过Ⅱ期临床实验之后, 由于其毒性太大且抗癌活性不理想, 于 1995年撤出临床研究计划。Aplidin的抗癌活性是didemnin B的 10倍, 且心脏毒性低。1999年开始Aplidin的Ⅰ期临床实验, 用以治疗晚期实体瘤和非霍奇金淋巴癌。Ⅰ期临床数据显示其有良好的耐受性, 主要DLT为肌肉痛。Aplidin的Ⅱ期用于治疗各种实体瘤的临床实验正在进行[21]。

Aplidin的抗癌机制目前还不十分清楚。有研究表明aplidin抑制蛋白质和DNA的合成, 还能抑制对肿瘤生长和血管增生起关键作用的鸟氨酸脱羧酶的活性[22]。还有研究表明aplidin通过激活血管内皮生长因子受体、Src、JNK和p38 MAPK, 诱导肿瘤细胞调亡[23]。

2.4 Bryostatin I (NSC339555)

Bryostatin I是从草苔虫Bugulaneritina中分离发现的具抗肿瘤活性的大环丙酯类化合物, 其抗癌机制是作用于PKC激酶的调节亚基, 降低PKC激酶的水平, 从而诱导细胞分化、促进细胞凋亡。Bryostatin I的Ⅰ期临床数据表明其 DLT主要是肌肉痛、恶心和呕吐。Ⅱ期临床实验中, 单独用药治疗恶性黑色素瘤、结肠癌、非霍奇金淋巴癌、复发性多态骨髓瘤和复发性上皮卵巢癌均不能产生抗癌应答, 治疗肾癌能产生小部分的应答, 提示其联合用药可能更有疗效[24～29]。

目前已发表3项bryostatin I联合用药的Ⅱ期临床实验报告, 数据表明, 其与顺铂联合治疗老年或复发性子宫颈癌、与IL-2联合治疗肾癌均不能产生好的抗癌应答[30,31]。与紫杉醇联合治疗37名胃癌患者能产生良好的应答, 29%产生部分抗癌应答, 进展性中位生存期为4.25个月, 中位生存期为8个月, 但53%的患者有肌痛反应[32]。

2.5 Kahalalide F

Kahalalide F是从夏威夷海域食草软体动物Elysia rufescens中分离出来的一种缩酚酞类物质,是从中分离的 7种物质中含量最多和活性最高的,对胸腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌等具抗肿瘤活性, 特别是对非男性激素依赖性的前列腺癌有选择性和敏感性。在其临床I期实验中用于治疗非男性激素依赖性的晚期前列腺癌, 推荐Ⅱ期临床剂量为560 μg/(m2.d), 其 DLT为转氨酶迅速可逆性的升高[33]。Kahalalide F的Ⅱ期临床实验正在进行中。

Kahalalide F的抗癌机制还不太清楚, 有体外研究表明其通过触发溶酶体去极化引起细胞凋亡, 也有研究表明其细胞毒活性为非caspase依赖的细胞死亡, 与ErbB3和PI3K-Akt信号下调有关[34,35]。

2.6 Squalamine (MSI-1256F)

Squalamine 是从角鲨Squalus acanthias中分离得到的一种氨基固醇类化合物, 其抗肿瘤机制被认为是与细胞膜结合, 抑制膜上 Na+/H+泵主动运输,抑制血管增生过程中的几个关键步骤, 如阻碍有丝分裂原诱导的肌动蛋白的聚合, 细胞黏附和细胞迁移, 从而抑制内皮细胞的增殖[36]。

Squalamine治疗晚期实体瘤的 I期临床实验表明, 其具有很好的耐受性, 主要 DLT为无症状的转氨酶升高和高胆红素症, 推荐Ⅱ期临床剂量为 500 μg/(m2.d)[37]。在 Squalamine联合卡铂和红豆杉醇治疗晚期非小细胞肺癌的Ⅰ/Ⅱ期临床实验中, 数据表明, 推荐Ⅱ期临床剂量为300 μg/(m2.d), 以此剂量连续5 d给Squalamine (第1天给卡铂和紫杉醇后开始给药), 此组合疗法能被很好地耐受, 28%的患者产生部分应答, 19%的患者病情稳定, 中位生存期为10个月, 中位生存期为1年的有40%[38]。

2.7 HTI-286 (taltobulin, Hemiasterlin 衍生物)

Hemiasterlin是从Cymbastella sp.等海绵生物中分离得到的一种三肽化合物, 作用于微管蛋白的Vinca位点并使微管解聚合[39]。HTI-286是Hemiasterlin的一种合成衍生物, 具有和Hemiasterlin同样的结合微管的能力, 抑制微管聚合, 诱导有丝分离障碍和细胞凋亡[40]。

HTI-286治疗恶性实体瘤的 I期临床实验表明,其 DLT主要为疼痛、高血压和嗜中性白血球减少,推荐Ⅱ期剂量为1.5 mg/m2[41]。2003年HTI-286进入Ⅱ期临床实验, 但迄今未见其数据报告[42]。

3 进入I期临床实验的药物

3.1 Discodermolide (XAA296A)

Discodermolide 是 1990年 De Souza等[43]从加勒比海海绵Discodermia dissoluta中分离发现的多羟基内酯类化合物, 活性结构为(+)-discodermolide。其抗肿瘤作用机制与紫杉醇类似, 具有稳定微管功能的作用, 在缺乏GTP或者微管结合蛋白(MAPs)的情况下, discodermolide可诱导微管束的形成, 是紫杉醇与微管结合的竞争性抑制剂。与紫杉醇相比, discodermolide的水溶性更好, 细胞毒活性更强[44]。

2004年开始进行 discodermolide治疗晚期实体瘤的Ⅰ期临床实验, 初步实验数据表明, discodermolide毒性很小[45]。由于从天然生物中分离不能满足临床实验必需的化合物量, 加之2005年企图通过发酵法合成或半合成discodermolide的努力失败, 目前进行研究必须通过大规模的化学全合成得到, 这在一定程度上限制了 discodermolide的临床研究进度。

3.2 LAQ824 (NVP-LAQ824, Psammaplin衍生物)

Psammaplins是从海绵 Psammaplysilla sp.等生物中分离得到的一类抗肿瘤化合物, 是肿瘤抑制基因的外在调节子DNA甲基化转移酶或组氨酸脱羧酶的抑制剂。由于psammaplins族化合物生理上的不稳定性排除了其直接进行临床研究的可能, 但是科学家由此发现了psammaplin的衍生物LAQ824[46]。

LAQ824能够强烈地抑制组氨酸脱羧酶的活性,抑制肿瘤细胞生长、分化和诱导肿瘤细胞凋亡。LAQ824在I期临床实验中用于实体瘤和血液系统肿瘤的治疗[47]。

3.3 LAF389 (Bengamide B衍生物)

Bengamide B是从海绵Jaspis digonoxea中分离得到的一种广谱抗肿瘤化合物, 由于其难以合成和水溶性差, 不适合进行临床深入研究[48]。LAF389是bengamide B的一种合成的类似物, 具有抗细胞增殖和抗血管增生双重机制, 临床前研究表明其有显著的抗肿瘤活性。LAF389治疗晚期实体瘤的Ⅰ期临床实验表明, 其无临床活性, 加之有严重心血管反应,临床实验已终止[49]。

3.4 KRN7000 (Agelasphin衍生物)

1993年Natori等[50]从来源于日本南部冲绳海域的海绵 Agelas mauritianus 中分离得到一系列鞘糖酯类化合物 agelasphin, 对其进行构-效优化后得到KRN7000, KRN7000具有抗肿瘤及免疫激活作用。与大多数抗肿瘤药物不同的是, KRN7000本身不具有细胞毒活性, 只能通过机体的免疫系统起抗肿瘤作用, 对无免疫系统的裸鼠以及有自然杀伤性 T细胞(NKT)缺陷的小鼠不产生抗癌作用[51]。KRN7000治疗晚期肿瘤的Ⅰ期临床研究中, 观察到病情稳定或无变化, 剂量高达4800μg/m2时未观察到毒性[52]。在另外两项以 KRN7000激活的树突状(DC)细胞或NKT细胞治疗晚期或复发性非小细胞肺癌的Ⅰ期临床研究中, 数据表明, KRN7000 能被很好地耐受[53,54]。

3.5 ES-285(Spisulosine)

ES-285是从海洋蛤类 Spisula polynyma中分离鉴定的一个邻氨基长链脂肪醇。其作用机制是作用于内皮细胞分化基因(EDG)受体, 调节控制细胞骨架纤维形成关键因子Rho的表达, 使肌动蛋白应力纤维解体, 阻止细胞迁移和肿瘤细胞增殖[55]。目前ES-285在欧洲已进入用于治疗晚期恶性实体瘤的Ⅰ期临床研究[56]。

3.6 Girolline (RP 49532A)

Girolline是从海绵 Peudaxinyssa cantharella中分离得到的一种 2-氨基咪唑衍生物, Ⅰ期临床研究表明存在严重的副作用而无明显抗肿瘤疗效, 临床研究已终止[57]。

4 结语

海洋天然产物为抗肿瘤药物的开发提供了一个丰富的宝藏, 但迄今为止, 仅有一种与海洋天然产物有关的抗肿瘤药物Ara-C应用于临床。究其原因,首先是海洋生物所产活性物质往往含量极低, 加之采集手段的限制, 为获得足量的临床前或临床研究需要的化合物而进行直接大规模的生物采集不经济且不可取(对生态的破坏); 其次, 海洋生物所产活性化合物结构比较复杂, 往往无法进行化学合成或产率很低, 限制了对其进行结构优化和进一步研究。

对有些生物活性化合物为获得足够所需要的量,可通过目标生物水产养殖的方法来富集原料。但对另一些活性化合物由于其海洋生物的养殖困难, 这方面还需要做许多的工作。

研究表明, 海洋天然活性物质的初始来源大部分甚至全部是由与其共生的微生物所产生的。随着海洋生物技术的发展, 利用基因工程、微生物(发酵)工程及生物反应器等生物技术来获取活性物质是可行的。同时, 目前海洋微生物资源的开发还比较少,大力开发海洋微生物资源和充分应用海洋生物技术是海洋抗肿瘤药物产业化的途径之一。

此外, 利用药物化学的有关技术, 如组合化学和计算机辅助药物设计等技术, 对海洋来源先导化合物进行修饰、优化, 获得毒性更低、活性更好或化学合成路径更简单的衍生物, 以发现更多的海洋抗肿瘤药物。

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R931.77

A

1000-3096(2010)03-0082-06

2007-12-10;

2008-03-21

江苏省自然科学基金项目(BK2009631); 江苏省科技支撑项目(BE200909)

郭雷(1977-), 男, 安徽太和人, 博士, 主要从事海洋天然产物研究, E-mail：leiguoo@sohu.com; 王淑军, 通信作者, 教授, 硕士生导师, E-mail： shujunwang86@hotmail.com

(本文编辑： 张培新)