慢性前列腺炎与细胞因子关系的研究动态

唐国强综述，张唯力审校

(重庆医科大学附属第二医院泌尿外科 400010)

前列腺炎是成年男性泌尿生殖系统常见疾病之一，约有50%的男性在一生中的某个时期会受到前列腺炎的影响[1]。虽然前列腺炎不是一种直接威胁生命的疾病，但是它严重影响患者的生活质量。其中，慢性前列腺炎(chronic prostatitis，CP)更为多见，有资料显示CP患者占所有前列腺炎患者的60%～80%[2]。1995年美国国立卫生院将前列腺炎分为4型，CP是该分类方法中的Ⅱ型慢性细菌性前列腺炎(chronic bacterialprostatitis，CBP)和Ⅲ型慢性前列腺炎∕慢性骨盆疼痛综合征(chronic prostatitis/chronic pelivc pain syndrome，CP/CPPS)，其中Ⅲ型又分为Ⅲa(炎症性CPPS)和ⅢB(非炎症性CPPS)2种亚型。目前，其病因和发病机制尚未完全阐明，因此许多患者没有得到及时有效的治疗。近年来，随着免疫学和分子生物学的发展，许多学者开始研究免疫反应与前列腺炎发病的关系，认为免疫因素在CP的发生发展过程中可能起着重要作用[3-4]。有研究显示慢性前列腺炎患者的前列腺液和/或精浆和/或组织中可出现某些细胞因子水平的变化[5-7]。现将相关的细胞因子与CP的研究进展综述如下。

细胞因子是免疫细胞和炎症细胞产生的调节局部和全身免疫反应的小分子蛋白，主要以自分泌和旁分泌产生[8]。目前，18种细胞因子以白细胞介素(interleukin，IL)命名，其他细胞因子仍以其最初生物学效应命名，如肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)。目前，已发现的细胞因子总数超过 30种[9]。依据其在炎症和(或)感染中所起的作用，细胞因子可分为3类:前炎症细胞因子、抗炎症细胞因子、调节性细胞因子。前炎症细胞因子在组织的炎症反应过程中起促进作用，包括IL-8、TNF-α、IL-1β、IFN-γ、IL-12 和 IL-18 等。 抗炎症细胞因子可抑制炎症反应、促进组织修复和再生，其包括IL-4、IL-6、IL-10、IL-11、IL-13、IL-1α、TGF-β等。调节性细胞因子促进细胞的增值和分化，并且常参与对免疫细胞的调节，如淋巴细胞和肥大细胞，主要以IL-2为代表[10-11]。细胞因子在炎症反应中起着重要作用，炎症在感染、损伤、毒素、免疫源等始动因素的作用下产生前炎症细胞因子(TNF-α、IL-1β等)，前炎症细胞因子通过增加趋化因子(IL-8和 ENA-78)、环加氧酶 2(COX-2)及诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和细胞黏附分子的表达，引起全身炎症反应。这些表达产物通过各自的机制对机体组织造成损伤并导致疼痛，抗炎症细胞因子通过抑制前炎症细胞因子的活性来抑制炎症的发展，因此抗炎症细胞因子与前炎症细胞因子间的平衡将影响炎症的过程及转归[12]。

1 前炎症细胞因子

1.1 IL-8 IL-8是一种相对低分子质量强效的前炎症细胞因子，主要由单核巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞和多种上皮细胞产生，其主要功能是诱导中性粒细胞和单核细胞向炎症部位聚集和调节白细胞黏附分子的表达，诱导局部炎症反应中白细胞的趋化活性，引起局部组织炎症和损伤，此外对嗜碱性粒细胞和活化的T淋巴细胞亦有趋化活性。

Hochreiter等[13]研究发现Ⅱ 型、Ⅲa型CP及无症状型前列腺炎患者组前列腺液中前炎症细胞因子IL-8水平明显高于对照组、前列腺增生组和Ⅲb型前列腺炎患者组。Paulis等[14]在对207例CP患者前列腺液及精浆中细胞因子水平的研究中发现，IL-6、IL-8在 CBP及Ⅲa型前列腺炎患者中水平升高，而在Ⅲb型前列腺炎患者及健康对照组中不升高，并认为IL-6、IL-8是诊断和评价CBP治疗效果的较佳指标。Khadra等[15]发现患者CPPS患者精浆中IL-8水平显著高于健康对照组，而尿液中 IL-8水平在两组中则无明显不同。Penna等[2]检测了CP患者精浆中细胞因子IL-8的水平，发现患者精浆中IL-8的水平较健康对照组明显升高，且Ⅲa型患者精浆中IL-8含量高于Ⅲb型患者。在上述研究中，作者发现精浆中IL-8水平与患者症状评分明显正相关，并认为IL-8可能参与了CP/CPPS的发病，IL-8水平可能有助于临床上对CP/CPPS的诊断。Penna等的研究还提示精浆中IL-8的水平有助于慢性前列腺炎的分类。不过也有研究显示CP患者组精浆中IL-8水平与健康对照组比较并无明显不同[16]。周明连等[17]检测了32例 CP患者进行治疗前后血清中高敏 C反应蛋白(hs-CRP)、IL-8和T RF-α水平的变化，发现治疗CP患者血清hs-CRP、IL-8和 TNF-α水平均高于正常人组，经治疗2个月后与正常人组比较则差异无统计学意义。因此认为，检测CP患者血清水平的变化，可作为病情及预后评价的重要指标。

1.2 TNF-α和IL-1β TNF-α主要由活化的单核巨噬细胞产生，其主要作用于内皮细胞，增加某些黏附分子的表达，从而促进炎症细胞黏附、游走、浸润和促进巨噬细胞释放炎症递质而产加炎症反应。IL-1β在炎症和组织修复中有潜在作用，通过诱导黏附分子的表达参与免疫反应，如内皮细胞上的E选择素，当内皮细胞黏附分子表达增多，导致前列腺内皮细胞上的白细胞黏附增多，从而增多的白细胞移入发炎的前列腺组织中。

Alexander等[18]发现，在 CPPS患者的精浆中前炎症细胞因子TNF-α和IL-1β水平呈显著高于健康对照组，并且精浆中TNF-α和IL-1β两者的水平显著正相关，认为精浆中的前炎症细胞因子平可能为CP的临床诊断提供了一个客观的指标。作者还发现患者前列腺液中细胞因子与白细胞计数无相关性。Nadler等[19]研究了CPPS患者前列腺液中前炎症细胞因子TNF-α和IL-1β的水平，发现CPPS患者中两种细胞因子的水平显著高于健康对照组，炎症性CPPS及无症状型前列腺炎患者中IL-1β检出率为90%，而在良性前列腺增生组患者及非炎症性CPPS患者对照组则难以检测出，且 TNF-α水平在炎症性CPPS及无症状型前列腺炎患者最高，TNF-α和IL-1β两者的水平有一定相关性，但白细胞水平与细胞因子不相关。Alexander等[18]与 Nadler等[19]的研究提示，利用前列腺分泌物中白细胞计数对有症状的前列腺炎患者分类并不十分合理，炎症的严重性不一定与症状相关。刘颖等[20]在对慢性非细菌性前列腺炎(chronic abacterial prostatitis，CAP)大鼠的研究中发现，PPAR-γ在正常SD大鼠中几乎没有表达，而在前列腺炎模型组中表达明显增强;免疫组织化学法结果显示正常对照组大鼠前列腺组织内IL-1β和TNF-α均为阴性表达;前列腺炎模型组前列腺上皮细胞胞浆内IL-1β和TNF-α呈强阳性表达;前列腺炎吡格列酮(PPAR-γ配体噻唑烷二酮类药物)治疗组前列腺上皮细胞胞浆内IL-1β和TNF-α表达水平较前列腺炎模型组明显下降。因此认为PPAR-γ可能参与了前列腺炎的发病过程，且其激动剂能够有效减轻炎症程度。杨镒缸等[21]用苯甲酸雌二醇成功诱导SD大鼠CAP动物模型，通过免疫组化法检测ICAM-1、TNF-α在各组大鼠前列腺组织中的表达，发现CAP模型组大鼠前列腺上皮细胞胞浆内中ICAM-1、TNF-α表达强度显著高于正常对照组;CAP加雷公藤多苷治疗组上皮细胞胞浆内 ICAM-1、TNF-α呈弱阳性表达，与CAP模型对照组相比表达明显较弱，因此认为，ICAM-1、TNF-α可能参与了CAP发病过程，雷公藤多苷可能是临床治疗CAP的一种新的选择。何昀等[22]应用苯甲酸雌二醇成功诱导SD大鼠CAP动物模型，发现CAP模型组前列腺组织 TNF-α、MMP-9、COX-2、P-P38蛋白表达量显著高于正常对照组;正常对照组p38m RN的表达为CAP模型组37.3%。认为在大鼠CAP中p38M APK信号转导途径被激活，细胞因子TNF-α、MMP-9、COX-2的表达可能是通过p38M APK调节。

2 抗炎症细胞因子

2.1 IL-4 IL-4是一种由活化的T细胞产生的细胞因子，以往称为B细胞生长因子1。IL-4可以活化细胞毒性T细胞，是典型的由Th2细胞产生的细胞因子，对于T、B淋巴细胞的发育及驱动体液免疫反应和产生抗体都是十分重要的。

Harris等[23]用雌激素成功诱导Wistar大鼠CAP动物模型，发现IL-4的转录水平明显增高。杨士杰等[24]检测了慢性前列腺炎患者前列腺液中IL-4水平，发现患者组和健康对照组间前列腺液中IL-4含量无明显统计学差异，IL-4水平与前列腺炎症状间亦无相关关系，并认为前列腺炎的局部免疫反应不是以体液免疫为主的，IL-4在前列腺炎的发病过程中不起主导作用，其作用可能仅是细胞因子间网络样调节作用的一部分。李树平等[7]用ELISA法检测了CAP患者血清和前列腺液中IL-4，发现CAPI组(前列腺液白细胞大于或等于10个/HP，卵磷脂小体小于或等于++)血清中IL-4含量与对照组间差异有统计学意义，而前列腺液中IL-4含量在CAPⅠ组、CAPⅡ组(前列腺液白细胞小于10个/HP，卵磷脂小体小于或等于++)、健康对照组间差异无统计学意义，因此认为测定血清中IL-4含量有助于CAP的分型诊断。

2.2 IL-6 IL-6是在炎症反应中具有重要作用的细胞因子，它可促进B细胞分化产生抗体(作用较IL-4迟)，促进 T细胞增殖和IL-2的产生，IL-6下调IL-1和 TNF-α等前炎症细胞因子的合成，促进糖皮质激素和可溶性TNF受体释放，此外IL-6还抑制GM-CSF、INF-γ等前炎症细胞因子的产生。

Miller等[25]测定了慢性前列腺炎患者精浆NGF和IL-6的水平，并与IL-8、IFN-γ、IL-2和IL-10比较，结果显示，NGF和IL-10与疼痛严重程度呈正相关，IL-6水平与疼痛程度呈负相关，IL-6、IL-8在炎症过程中诱导IL-10的表达 ，IL-10表达的增高导致NGF表达增高，而NGF直接导致了患者的疼痛。Stancik等[26]对109例CPPS患者进行了抗生素治疗，治疗前有86例患者精液中和37例患者手淫后尿液中IL-6水平增高，经抗生素治疗后，患者精液、尿液中IL-6水平显著降低。因此认为，CPPS患者有细菌感染的特征，患者精液和手淫后尿液中IL-6水平是诊断和评价CPPS疗效的有效指标。

2.3 IL-10 IL-10是由T细胞特别是Th2细胞产生的细胞因子，单个核吞噬细胞、活化的B细胞及其他细胞也能产生，是人类免疫应答中已发现的最重要的抗炎症因子，它是一种多效应的细胞因子，作用于不同细胞上可以出现免疫抑制、免疫刺激和抗炎效应。

He等[27]研究了 CP患者前列腺分泌物中IL-2、IL-10和TNF-α发现，Ⅱ型和Ⅲa型患者前列腺液中IL-10、TNF-α显著高于Ⅲb患者和健康对照组，且 TNF-α水平与白细胞计数呈正相关，IL-10水平与 NIH-CPSI评分呈正相关，提示 IL-10、TNF-α可能在慢性前列腺炎的发生、发展中起着重要作用，并且前列腺液中IL-10、TNF-α的水平可能有助于区分Ⅱ型、ⅢA型慢性前列腺炎。这与Miller等[16]的研究相似。Miller等研究了IL-2、IL-10、TNF-α和IFN-γ间的相互关系发现，在CPPS患者的精浆中IL-10、INF-γ和IL-2水平明显高于健康对照组，并且前细胞因子IL-8水平与抗炎细胞因子IL-10水平呈负相关;研究还发现患者IL-10水平越高，患者疼痛症状越严重。两者的研究提示，IL-10水平是评价CP疗效的一个很好指标，对于CP患者疼痛症状的治疗，阻断IL-10可能是一个非常有价值的研究。王洪志等[28]用苯甲酸雌二醇成功诱导SD大鼠CAP动物模型，并检测了 IFN-γ、TNF-α、IL-10水平，发现CAP组明显高于对照组，认为这些炎性因子参与了前列腺炎的发生、发展及转归，自身免疫异常可能是CAP发病机制之一。有趣的是王晓荣等[6]检测了CAP患者精浆中细胞因子IL-2、IL-6、IL-8、IL-10和 TNF-α的水平，发现 ⅢA 型和ⅢB 型组患者与健康对照组比较，精浆中 IL-2、IL-6、IL-8和 TNF-α含量显著升高，而 IL-10水平明显降低。Bai等[29]用流式细胞仪测定69名CP/CPPS患者和对照组25名健康者的血清细胞因子，结果显示，CP/CPPS患者的TNF-α显著升高，转化生长因子-β1(TGF-β1)显著下降，IL-6少量升高及IL-10少量下降。Khadra等[15]研究发现，CPPS患者精浆中 IL-8水平显著高于健康对照组，而IL-10在CPPS患者精浆中则未检测到。

3 调节性细胞因子

IL-2主要是由激活的 T淋巴细胞分泌的调节性细胞因子，IL-2可促进T细胞、NK细胞及LAK细胞的增值和定向分化。

理论上，前炎症细胞因子的增多将导致抗炎症细胞因子分泌的增加以抑制过度炎症反应，并且会导致调节性细胞因子增加，以达到各细胞因子间的平衡。He等[27]的研究表明，Ⅱ型和Ⅲa型CP患者前列腺液中前炎症细胞因子TNF-α和抗炎症细胞因子IL-10显著高于Ⅲb患者和健康对照组。然而，各型CP患者调节细胞因子IL-2水平均低于健康对照组，但仅Ⅱ型与健康对照组比较差异有统计学意义(P＜0.05)，且IL-10与IL-2水平低度负相关。作者认为这可能是因为细胞因子的产生在机体免疫应答中不是一个连续的过程，也不与免疫反应同步。然而也有研究显示，慢性前列腺炎患者精浆中IL-2水平与健康对照组比较含量显著升高[6，17]。

4 小 结

综上所述，CP患者精浆和前列腺液中确实存在细胞因子水平的变化，提示细胞因子可能参与CP的发病，并在其病程演变中发挥着重要作用。但目前各细胞因子水平在CP患者精浆和前列腺液中的变化，以及各细胞因子在CP中所起的作用，国内外各学者的报道尚不完全一致，存在争议，因此慢性前列腺炎与细胞因子的关系尚值得进一步研究。

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