支气管哮喘与白介素基因多态性研究现状*

陈建平综述,何念海审校

(第三军医大学西南医院儿科,重庆 400038)

支气管哮喘与白介素基因多态性研究现状*

陈建平综述,何念海△审校

(第三军医大学西南医院儿科,重庆 400038)

哮喘;白介素;基因多态性

支气管哮喘(哮喘)是一种以气道阻塞、气道炎症和气道高反应性为特征的慢性炎症性疾病,具有明显的遗传倾向,呈家族聚集性。哮喘和几个“中间型”表型,如:支气管高反应性(BHR),升高的总血浆IgE水平,皮肤划痕试验反应性升高,嗜酸粒细胞数增多,这些亚临床标记被越来越多地用于哮喘的遗传学研究。一般认为控制这些表型的调节基因对于哮喘的发生是必要条件,但并非是充分条件。目前,主要通过3种方法确定哮喘基因:基因组扫描法、基因组筛查法、定位克隆和候选基因法。辅助性T细胞为CD4+T细胞,近年来通过研究CD4+T细胞的克隆,发现按其所产生的细胞因子种类可分为Th1和 Th2 细胞。 Th1细胞分泌 IL-1、IL-12、IL18、IFN-γ、TNF-β等,参与细胞免疫应答;Th2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13等,参与体液免疫应答。下面就IL-4、IL-10、IL-13的多态性与哮喘的相关性做一介绍。

1 IL-4基因多态性与哮喘

1.1 IL-4 IL-4主要由Th2细胞产生,其他T细胞亚群、双阳性胸腺细胞、激活的肥大细胞及嗜碱粒细胞等也能产生。IL-4主要的生物学作用为:促进B细胞表达MHCⅡ类抗原及抗原提成作用;使静止B细胞表达Fcε R,并促进活化的B细胞分泌IgE与IgG1;促进IgG向IgE的类型转换以自分泌的方式促进 Th2细胞分化,但抑制 Th1增值及其应答[1]。IgE主要由肥大细胞产生,是哮喘发病过程中的重要抗体,并且IL-4和IgE在哮喘的发病过程中也有相关系性。Kuperman和Schleimer[2]研究发现在变应原暴露的情况下,IgE和IL-4是加重哮喘症状的主要因素。Abdulamir等[3]对中等和严重哮喘的炎症机制研究发现:在肺泡灌洗液中,中等和严重两个组中IgE与IL-4水平呈直接相关。所以IL-4与哮喘的发病关系密切。

1.2 IL-4基因的多态性与哮喘 IL-4基因位于常染色体5p31-33区,是一个多功能基因。Zhang等[4]在对华人、马来人、印度人的白介素 4α链受体基因的多态性(Ile50Val、Q576R)与哮喘的研究中证实:IL-4基因存在明显的种族差异,相对于对照组的马来人来说Ile50Val杂合子在哮喘组频率较低(P=0.007),未发现华人、马来人、印度人的其他 IL-4基因多态性与哮喘相关。然而Tachdjian[5]在小鼠哮喘模型中IL-4α链受体基因的多态性Q576R显示出强烈的变应原诱导的气道炎症和气道重塑;他们的研究显示Q576R基因的多态性可以有选择地增强IL-4α链受体信号,直接加重携带Q576R基因的哮喘患者的症状。并且de Faria等[6]在对202名健康志愿者和88例哮喘患者(27例轻度、23中度、38例重度)的研究中显示,Val/Val基因型(IL-4R)与轻度哮喘显著相关。Wenzel[7]用500例典型重症哮喘作为对象,研究显示,IL-4α链受体基因的5种多态性(E375A,S478P,Q551R,Ile50Val,S411L)普遍存在与非洲裔美国人,其与加重哮喘症状、肺功能低下、增加肥大细胞引起的相关炎症有关。进一步对非洲裔美国人这些多态性的研究显示与IL-4受体的功能有明确联系。Wang等[8]研究的中国山东省汉族150例哮喘患者组与160例正常对照组显示,在IL-4基因启动子区的+33C/T基因型频率CC、CT、TT在对照组分别是 43%(68/160),35%(56/160),22%(36/160),相应的在哮喘组的频率是 18%(27/150),36%(54/150),46%(69/150),基因型的频率分布有显著差异;哮喘组血浆总IgE显著高于对照组;携带有CT、TT基因型比携带CC基因型哮喘的总IgE要高。Smith等[9]在对758例平均年龄为(13.4±2.2)个月的婴幼儿回顾性研究发现,具有IL-4基因启动子区的C-589T和暴露在二手烟环境的相互作用与非洲裔的美国婴幼儿的肺部喘鸣有显著关系。具有IL-4 C-589T非洲裔的美国婴幼儿暴露在一个有烟草过敏原的环境中,其比非感冒引起的肺部喘鸣高出10倍的危险性。而Mak等[10]对中国香港292例哮喘组和292例健康对照组的IL-4(C-589T)、IL-4Rα(Gln576Arg)多态性研究显示:在两组中其多态性没有显著差异。Hosseini-Farahabadi等[11]对伊朗30例哮喘组和50例正常对照组中的研究显示:IL-4-589 C/T的多态性与哮喘有关。Kamali-Sarvestani等[12]在对伊朗南部人的研究也证实了IL-4-589 C/T的多态性与哮喘有关。Li等[13]Meta分析则显示在IL-4 C-589T(C-590T)多态性对哮喘致病性的起到重要的影响,确切的结论有待于大规模的研究以及进一步的M eta分析。对IL-4基因多态性与哮喘的研究结果不尽相同,主要原因可能与环境、种族和基因间的相互作用有关。这也正说明了遗传背景对哮喘的影响。

2 IL-10基因多态性与变应性哮喘

2.1 IL-10主要由Th2细胞产生,还可来源于Th0细胞、某些Th1细胞、单核-吞噬细胞、B细胞淋巴瘤、肥大细胞及角质细胞等。主要的生物学作用为:抑制巨噬细胞的抗原提成功能;抑制多种促炎细胞因子产生;抑制丝裂原和抗CD3抗体诱导的 T细胞增殖;促进 B细胞增殖分化及抗体产生;抑制 Th1细胞应答;与IL-3或IL-4协同促进肥大细胞增殖;作为 IL-2、IL-4和IL-7的共刺激因子,促进未成熟和成熟胸腺细胞生长;特异性趋化CD8+TT细胞,但抑制CD4+T细胞趋化作用;间接抑制NK细胞活性[1]。Flohr等[14]指出蠕虫感染诱导调节全身的免疫调节网络产生调节性T细胞和抗炎因子IL-10,它们在保护过敏性疾病中起到重要作用。Liu[15]在对中国北方汉族108例哮喘患者和88位健康成人作对照研究中发现:哮喘组患者血浆中IL-10、IL-12水平明显低于健康组,而IgE水平却显著高于健康对照组。Qiao[16]、Shin等[17]也表示血浆IL-10水平与IgE水平呈负相关。Lloyd和Hawrylowicz[18]在综述中也指出抗炎因子IL-10在哮喘的发病过程中起到重要的作用。

2.2 IL-10基因多态性与哮喘 人的IL-10的基因位于1号染色体,IL-10启动子区的-1082A/G、-819T/C和-592A/C多态性不仅影响IL-10自身的产生,而且与哮喘有关。Kim[19]在对朝鲜498名阿司匹林过敏性哮喘和448名对照组的研究中发现:在所有的哮喘患者中-1082A/G多肽位点AIA(P=0.007,P-c=0.021)与阿司匹林过敏性哮喘有显著关系;并且TGF-1β-509C/T和IL-10-1082A/G多肽位点AIA具有协同作用;IL-10启动子的多态性可促进阿司匹林诱发性哮喘的产生。Zedan[20]在对69位哮喘患者研究中发现:埃及儿童哮喘患者IL-10(-1082)G/G基因频率显著增高,而IL-10(-1082)G/A基因频率却显著降低;在埃及儿童哮喘中IL-10(-1082(G/A))G/G和TNF-(-308(G/A))G/G基因多态性是其发病的促成因素。但是 Trajkov等[21]在对74例哮喘组和301例对照组的马其顿人研究发现:有7种细胞因子多态性对哮喘有保护作用,分别是IL-4-1098/G:T、TNF-α-238/G:G、IL-2-330/G:T 、IL-4-590/C:T 、IFNγ 5644/A:T,IL-1β+3962/C:T、IL-10-1082/A:G。Alberto等[22]在对110例食物过敏症和115例特异性非食物过敏症日本儿童的研究中发现,IL-10 A-1082G基因多态性与日本儿童食物过敏有相关性。然而张嘉琳等[23]对哮喘儿童研究发现-819T可能会削弱对IL-10表达的上调作用来影响血清总IgE的水平。李志方等[24]研究小儿哮喘也显示IL-10启动子区的-1082G/A、-819C/T和-592C/A的多态性差异无统计学意义(P＞0.05),提示IL-10基因启动子这3个位点的多态性与小儿哮喘易感性无关,与国内的报道一致[23]。多个研究报道结果的不同,可能与各研究表型确立不同有关,哮喘表型受种族、年龄、性别、环境因素差异的影响。

3 IL-13基因多态性与哮喘

3.1 人的IL-13主要由活化的T细胞产生,小鼠则仅由Th2型细胞产生。IL-13R由α链和IL-2R的公有γ链组成。抗IL-4R抗体可以阻断IL-13的活性,因为二者共用同一分子信号IL-4 STAT(即 STAT6)。IL-13的生物学作用:诱导单核细胞分化,但抑制促炎细胞因子、趋化性细胞因子和NO产生;减弱IL-1和TNF-α的致热源作用;诱导 B细胞增殖、分化和抗体类型转换,促进IgG、IgM、IgG4和IgE的产生;促进 B细胞表达CD23、CD72、MHCⅡ类分子;增强 NK细胞杀伤活性;协同G-CSF和GM-CSF细胞集落形成效应[1]。

3.2 IL-13基因多态性与变应性哮喘 IL-13位于人染色体5p23-31,此区也是IgE的易感区。Wang[8]的研究也显示,中国山东IL-13+1923C/T区基因多态性CC、CT和T T在正常人是 41%(66/160)、43%(68/160)、16%(26/160),而在哮喘患者为 21%(31/150)、38%(57/150)、41%(61/150),有显著差别;哮喘组的血浆总IgE显著高于对照组;携带有CT、TT基因型比携带CC基因型哮喘的总IgE要高。Park等[25]对朝鲜1 900位 10～18岁青少年做肺功能研究发现:IL13+2044G/A与朝鲜儿童肺功能下降显著相关。肥大细胞是哮喘发病的一个主要的炎性细胞,最近Nedoszytko等[26]在对IL-13基因多态性与肥大细胞增多症的研究中显示:IL-13启动子区的-1112C/T多态性有可能促进肥大细胞的增生。Smith等[9]的研究还显示IL-13 C-1112T的多态性增加非洲裔美国婴幼儿出现肺部喘鸣的风险。Black等[27]在对英国同一经度出生的2 918位成人研究发现IL-13 rs20541(R110Q)和rs1800925(-1024C/T)与哮喘和过敏症有显著的相关性。Kim等[28]在对朝鲜的哮喘儿童研究中发现:TNF-α-308G/A和IL-13+2044G/A在引起气道高反应性哮喘中有协同作用。Battle等[29]在种族特异性 IL-13基因与IL-4R a基因之间多态性的研究中显示:IL-13基因(A-646G,rs2069743)和IL-4R基因(A+4679G,rs1805010和C+22656T,rs1805015)的相互作用在非洲裔美国人的哮喘发病中起到主要作用。侍杏华和周建平[30]对中国人的研究显示:IL-13+1923非CC型和β-2 AR基因多态性与哮喘的发生有密切关系,并起协同作用。

4 结 语

综上所述,白介素基因多态性与变应性哮喘有一定的关系。但是迄今为止可能没有一个基因是所谓的“哮喘”基因,这是基因-基因、基因-环境之间相互作用的结果。通过这些研究可以揭示,白介素基因影响哮喘发病的具体途径和环节;确定哮喘易感个体,尽早进行预防和干预;确定遗传因素对药物作用的影响和不同个体对药物反应的差异。其可为临床合理用药、基因治疗提供理论依据。

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R562.25

A

1671-8348(2010)09-1139-03

国家自然科学基金资助项目(30600686);重庆市自然科学基金资助项目(CSTC,2007BB5062)。△

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2009-10-26

2009-10-28)

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