茶叶多酚心血管保护作用的分子机制研究进展

刘冬英，王 茵*

茶叶多酚心血管保护作用的分子机制研究进展

刘冬英，王 茵*

(浙江省医学科学院，浙江 杭州 310013)

茶叶多酚在癌症及心血管疾病方面的保护作用引起了广泛关注，但其对心血管的保护作用机制尚不完全清楚。本文概述茶叶多酚对心血管系统的分子靶作用机制，探讨它们的功能作用与分子信号转导途径之间的关系。

茶叶多酚；心血管系统；分子靶

许多的流行病学、临床实验和动物实验资料均表明茶中的多酚化合物具有预防心血管疾病的作用。其保护作用可能涉及多种机制，如抗氧化、抗增生、抗血栓形成，以及对内皮功能的保护作用等。现在越来越多的研究将重点放在茶叶对心血管细胞的分子靶研究上。本文对茶叶中的天然化合物对心血管系统的分子靶作用进行综述，探讨它们的功能作用与分子信号转导途径之间的关系。

1 茶叶主要成分

茶叶主要有两种制作方式：绿茶和红茶。在制作过程中，茶叶中一些化合物结构会变得更为复杂。茶叶含有丰富的黄酮，主要是儿茶酚类，包括表儿茶酸(epicatechin，EC)、表没食子儿茶素(epigallocatechin，EGC)、表儿茶酸-3-没食子酸盐(epicatechin-3-gallate，ECG)和没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin-3-vgallate，EGCG)[1]。EGCG是儿茶酚类中最具有生理活性的物质，绿茶的生理学作用主要通过EGCG发挥。在红茶发酵过程中，儿茶酚类被多酚氧化成高分子化合物茶黄素类。茶黄素类主要包括茶黄素(t h e a f l a v i n，T F 1)、茶黄素-3-单没食子酸盐(t h e a f l a v i n-3-monogallate，TF2A)、茶黄素-3’-单没食子酸盐(theaflavin-3’-monogallate，TF2B)和茶黄素-3,3’-二没食子酸酯(theaflavin-3,3’-digallate，TF3)。除了茶黄素类，儿茶酚类还能转化成茶红素。红茶和绿茶都还含有其他多种成分，如咖啡因、没食子酸、可可碱、芸香苷、槲皮素、山奈酚和其他多酚物质[2-3]。

2 茶叶成分抗氧化作用的分子机制

茶叶成分的心血管保护作用主要归因于它们潜在的抗氧化特性。由于酚羟基的数量和结构的关系，儿茶酚类和茶黄素类是极好的给电子体和有效的自由基清除剂。在腓肠肌肌肉缺血再灌注损伤模型中，静脉注射4mg/kg EGCG后，单线态氧水平明显降低[4]。Leung等[5]发现，在体外实验中，儿茶酚类和茶黄素类抗人低密度脂蛋白氧化的效果相似，多酚的抗氧化能力依次为：TF3＞ECG≥TF2B≥TF2A≥TF1≥EC＞EGC。Lee等[6]报道，吸烟者每天喝绿茶600mL连续4周以后，氧

化型低密度脂蛋白(LDL)血浆水平降低。

与茶多酚的抗氧化性相比，最近有报道显示EGCG本身会在溶解的时候自发产生过氧化氢，从而促进活性氧自由基(ROS)的产生[7]。然而，众所周知，中等强度的氧化应激的重复诱导会导致细胞对高浓度ROS的连续暴露产生抵抗，这种现象可能最终促进EGCG的保护作用的产生。茶多酚除了具有直接清除自由基的能力外，还能作为金属螯合剂发挥作用，因此来保护金属离子诱导细胞产生氧化应激。

对癌细胞的大量研究表明，茶多酚能调节氧化还原敏感的转录因子如核转录因子Kappa B(NFkB)和活化蛋白-1(AP-1)[8]。然而，对心血管系统原代细胞的影响资料还非常有限。Aneja等[9]研究发现，给予EGCG后，心血管缺血再灌注损伤情况减弱；损伤期间，静脉给予10mg/kg EGCG能显著降低IkB激酶活性，从而导致IkBa衰退和NFkB活性降低。Suzuki等[10]的研究证实了这一结果，他们在做心脏移植的老鼠动物模型实验中，经口给予绿茶多酚(20mg/(kg bw·d))60d后，NFkB活性降低。茶黄素对原代心血管细胞NFkB活性的影响尚未见报道，对噬菌体的研究表明转录因子(transcription factor，TF)对NFkB有抑制作用[11]。EGCG和绿茶提取物对心肌缺血再灌注损伤的另一机制可能涉及其诱导STAT-1活化和Fas受体表达减少[12]。

茶叶多酚对ROS生成酶的抑制还可能加强其抗氧化作用。儿茶酚和茶黄素都能抑制诱导性N O合成酶(iNOS)的表达[13]。ROS的另一个生理性来源是在次黄嘌呤和黄嘌呤在氧化成尿酸的过程中产生的。该反应由黄嘌呤氧化酶催化，现已发现能被儿茶酚和茶黄素抑制[14]。多项研究结果表明，儿茶酚能诱导多种参与细胞抗氧化防御机制的酶。Negishi等[15]研究报道，自发性高血压大鼠口服绿茶多酚两周以后，能对主动脉上的过氧化氢酶产生诱导作用。在内皮细胞中，EGCG能通过活化AKt和Nrf2显著诱导亚铁血红素加氧酶-1，从而对氢过氧化物调节的氧化应激产生显著保护作用[16]。

3 茶叶成分抗增生作用的分子基础

在动脉粥样硬化、心瓣术后再狭窄和移植性血管病变的形成和发展中，血管平滑肌(SMC)的增生和迁移起着关键的作用[17-18]。在体内和体外实验中发现儿茶酚能抑制SMC的增生和迁移[19-20]。在儿茶酚类中，EGC、ECG和EGCG在预防增生作用方面明显比儿茶素和表儿茶素更为有效。EGCG(20～80μg/mL)能抑制血管平滑肌的增生并在G1期捕获细胞，EGCG还能抑制细胞生长标志物PCNA[21]。Kim等[22]研究报道，EGCG诱导的血管SMC捕获主要是由于控制细胞从G1到S期转变的细胞周期蛋白D1/CDK4和E/CDK2复合物被抑制；此外，CDK抑制剂p21WAF1的表达增加可能是EGCG在G1期诱导细胞周期捕获并抑制血管SMC细胞增生的机制之一。茶叶化合物抗增生作用的其他机制还包括与血管SMCs的增生和迁移有关的生长因子发生相互作用。Sachinidis等[23]研究发现茶黄素会干扰血小板源生长因子(PDGF)诱导的促有丝分裂途径。在经EGCG处理的SMCs中，PDGF诱导的c-fos和egr-1的mRNA表达被完全抑制[24]。

儿茶酚类抑制作用的分子机制涉及EGCG结合进各个细胞间隙，包括细胞表面的膜。即使在很低的生理学浓度下，EGCG对PDGF诱导的有丝分裂产生非竞争性抑制和进入细胞膜会导致持续的细胞增生抑制。

EGCG还能与成纤维细胞生长因子(bFGF)发生相互作用，bFGF在细胞增殖和迁移中具有重要作用，并与动脉粥样硬化发病机理有关[25]。在大鼠大动脉SMCs中，30μmol/L的EGCG能抑制胎牛血清刺激的增生反应，并预防bFGF刺激大鼠脉管SMCs迁移，该作用是通过MAP激酶信号途径来调节的[26]。EGCG的抗增生作用机制还包括其抑制氧化还原敏感信号转导途径。EGCG能显著抑制c-Jun核转位和AP-1结合活性，减少iNOS的表达[27]。茶叶成分发挥抗增生作用的另外一个机制是它与基质金属蛋白(MMP)系统发生相互作用。这些MMPs通过促进血管损伤后平滑肌细胞迁移、增生和新内膜形成在动脉粥样硬化和心瓣术后再狭窄中起作用。在大鼠颈动脉损伤模型中，绿茶儿茶酚通过减少受损伤血管中MMP-2液态明胶的活性，从而抑制新内膜增生[28]。儿茶酚还能通过减少巨噬细胞释放MMP-9对MMP-9明胶液化能力产生影响儿茶酚诱导的MMP-9分泌减少与MMP-9启动子活性和mRNA水平有关[29]。

总之，儿茶酚抗增生和抗迁移作用的分子机制包括抑制细胞周期依赖性蛋白激酶(CDKs)、诱导细胞周期停止、增加CDK抑制剂p21WAF1表达、抑制血小板衍生生长因子受体β(PDGF-Rβ)和bFGF调节的信号转导，主要通过破坏酪氨酸激酶活性，阻止原癌基因Ras/JNK活化，以及抑制基质金属蛋白酶2(MMP-2)和基质金属蛋白酶9(MMP-9)活性。茶黄素在心血管系统中的抗增生和抗迁移作用的研究尚未见报道。

4 茶叶成分抗炎症作用的分子机制

茶叶黄酮具有调节免疫反应及潜在的抗炎活性已经有广泛报道，而有关儿茶酚类在心血管细胞中的抗炎作用的资料极为有限。儿茶素能通过多种机制抑制嗜中性粒细胞黏附及通过内皮单层。Hofbauer等[30]报道了EGCG对嗜中性粒细胞的直接作用，包括抑制趋化因子在炎症位点的产生。此外，还有证据表明EGCG能调节黏附分子表达：EGCG和一定程度的ECG能选择性阻止细胞因子诱导的血管内皮细胞黏附分子-1(VCAM-1)在内

皮细胞表达，并减少单核细胞黏附于内皮层[31]。另外，EGCG还能明显降低CD11b在单核细胞和粒细胞的表达[32]。

单核细胞在动脉粥样硬化的发生、发展和免疫反应的结局起重要作用。EGCG和ECG能通过剂量依赖方式活化caspase8、caspase9和下游caspase3，诱导单核细胞凋亡，而EC和EGC没有这种作用[33]。因为只有前两种异构体具有3,4,5-三羟苯甲酰基团，该基团在凋亡诱导中有重要作用。

还有研究者认为茶多酚的抗炎特性与抑制转录因子NFkB活性有关。据报道，ECGC和TF3都能通过抑制IkB激酶活性而破坏NFkB活化来减少巨噬细胞中LPS诱导TNFa的产生[34-35]。EGCG还能通过抑制p38MAPK预防鼠类巨噬细胞中LPS诱导的IL-12p40产生，同时活化ERK1/2，导致预防IkBa降解和NFkB活化[36]。

5 茶叶成分对内皮功能的分子作用

心血管系统的许多病理生理学特征是保护性血管活性物质的减少及在内皮细胞的表达降低，称之为内皮功能紊乱。内皮细胞产生的主要血管保护分子是NO。茶叶黄酮能改善内皮细胞功能、降低血压，体外离体血管实验结果表明，黄酮具有扩张血管作用[37]。4种儿茶酚(30～500μmol/L)都能引起大鼠肠系膜动脉舒张，EGCG的能力最强[38]。大鼠实验中，绿茶能通过调节活性氧数量和Scr/内皮生长因子受体/Akt信号途径减少引起心脏肥大的血管紧张素II生成[39]。Huang等[40]研究发现表儿茶酸(100～500μmol/L)在大鼠肠系膜动脉的血管舒张作用能被NOS抑制剂L-NAME削弱；另外，给予100μmol/L的表儿茶酸后，这些脉管中循环GMP的组织浓度上升。然而，最近一项研究表明，在大鼠主动脉中，EGCG诱导的血管舒张主要是其作为磷酸二酯酶的非选择性抑制剂发挥作用。也有报道称茶叶儿茶酚在30μmol/L具有血管收缩作用[41]。

Anter等[42]发现用红茶多酚处理猪大动脉内皮细胞后，内皮型一氧化氮合酶(eNOS)活性增加。该作用同时伴随eNOS Ser1777磷酸化增强和Thr495位点的脱磷酸化。EGCG(50～100μmol/L)在牛大动脉内皮细胞对抗氧化酶血红素加氧酶-1的上调能通过PI3K活化及Akt和ERK1/2的磷酸化来调节，证实了茶叶多酚能活化内皮细胞激酶[43]。

还有报道称茶叶多酚具有类雌激素特性，EGCG能与雌激素受体α(Erα)和雌激素受体β(Erβ)结合[44]。最近还有研究表明，在内皮细胞中茶叶多酚对eNOS的活化和磷酸化包含雌激素受体α依赖途径[45]。siRNA对ERα的抑制会阻止eNOS活化，Ser18-磷酸化共转染对COS-7细胞中多酚调节的eNOS活性增加非常关键。

尽管有很多证据表明NO参与了茶叶多酚诱导的血管舒张，但茶叶诱导血管舒张的机制还尚未完全阐明。

6 茶叶成分抗血管增生的分子机制

血管增生在心血管疾病中的作用一直存有争议。内皮细胞能产生血管增生需要的关键因子。研究表明茶叶化合物能有效损伤生长因子信号途径，并抑制受体酪氨酸激酶活性，从而影响内皮细胞血管生成过程[46]。1.5～100 μ mol/L的EGCG能通过阻止血管内皮生长因子(VEGF)与其受体结合及减少VEGF受体-1和-2的自体磷酸化来抑制内皮细胞中VEGF诱导的细胞增殖、迁移和血管形成。在人微血管内皮细胞和人脐静脉内皮细胞(HUVEC)中，EGCG(0.5～20μmol/L)处理细胞24h后，会抑制VEGF诱导的VE(血管内皮)钙黏蛋白酪氨酸磷酸化及由VEGFR-2、β-连环蛋白、VE-钙黏蛋白和PI3K组成的受体复合物的形成[47]。兔子喂饲高胆固醇饲料17周后，与对照组比较，添加绿茶组会减少平滑肌细胞数量，并降低动脉粥样硬化范围的百分比[48]。细胞用EGCG(40μmol/mL)处理24～48h后，HUVECs的bFGF和酸性成纤维细胞生长因子(aFGF)转录水平降低[49]。5μmol/L EGCG预处理细胞8h后，能抑制人脐静脉内皮细胞(HUVEC)中辐射诱导的tube形成，机制包括下调β(3)整联蛋白水平[50]。

MMPs在血管再生过程中起了重要作用。EGCG (30～100μg/mL)在HUVEC中对tube形成和细胞迁移的预防与金属蛋白的蛋白水解活性抑制有关[51]。EGCG(25～100μmol/L)能降低HUVEC的MMP-2活性，并在小鼠体内抗血管增生，抑制肿瘤生长[52]。

茶叶多酚在内皮细胞的抗血管增生作用与生长因子信号通道的抑制明确相关，它通过阻止生长因子结合到其受体或破坏受体酪氨酸激酶活性。茶叶多酚的这些特性是否能对心血管疾病产生保护作用尚未证明。

7 茶叶成分抗血栓形成的分子机制

血小板活化及相继产生的血栓栓塞是缺血性心血管疾病的重要病理生理机制。在一个肺部血栓症的体内模型中，喂饲绿茶儿茶酚或单一EGCG能显著提高小鼠生存率，腹膜腔注入绿茶提取物(GTC)或EGCG能显著延长尾出血时间。在体外实验中，GTC和EGCG能抑制ADP、胶原蛋白、肾上腺素和钙离子载体诱导的人血小板聚集，并存在剂量依赖关系。相比较而言，GTC和EGCG对人血浆减少的血小板的凝结参数无影响[53]。Sugatani等[54]研究报道，可能的作用机制是儿茶酚和茶黄素抑制了CoA：溶血PAF乙酰转移酶，减少血小板活化因子(PAF)的产生。然而，Lill等[55]提供了更多资料表明，在体外实验中，只有EGCG而不是其他儿茶酚(如C、EC、EGC、ECG或CG)能抑制凝血酶诱导的血小板

凝集。对血小板信号cascades的研究显示，EGCG能对凝血酶诱导p38 MAPK和ERK1/2的磷酸化产生抑制作用。此外，EGCG还能抑制几种血小板蛋白(如p115、FAK)被凝血酶诱导的酪氨酸磷酸化，为其抑制血小板聚集作用提供了可能的解释。然而，EGCG和其他含3棓酰基团的儿茶酚能增强其他蛋白(p70、p76)的磷酸化。有趣的是，单一化合物与血小板长时间孵化，也能诱导血小板聚集。Kang等[56]发现儿茶酚能调节血小板中细胞内钙水平减少，该结果导致Ca2+-ATP酶活化和IP3生成抑制，从而抑制纤维蛋白原-GPIIb/IIIb结合。

茶叶多酚在体外实验中对血小板聚集的抑制作用一直存有争议。该作用与人体的生理学相关性尚未证明，需进一步研究茶多酚调节血小板灭活的分子机制。

8 结 语

来源于食物和植物的天然物质由于其低毒、花费低并容易获得而受到广泛关注。这些物质的潜在生理学机制尚不完全清楚，尤其是在心血管系统方面。茶叶成分可以在心血管相关细胞的多种分子水平发生作用。心血管疾病的病理生理过程是多因素的，并可在多个过程受到茶叶成分的影响：内皮功能紊乱、炎症、平滑肌细胞的迁移和增生，细胞外基质形成和血栓形成。儿茶酚和茶黄素在心血管疾病中具有潜在的保护和治疗作用。

然而，现有大量未解决的问题限制了茶叶多酚在临床上的使用。有争论的问题主要是有关剂量、特异性、效力、可行性及对人类的短期或长期副作用。值得注意的是，EGCG和其他茶叶成分在细胞系统的分子作用都是在很高剂量下获得的。尽管天然产生的多酚在药理学上被普遍认为是安全的，但也要注意这些化合物在体内存在的有害作用，这依赖于它们在体内分布及作用的细胞类型。儿茶酚对细胞的分子作用研究已经非常丰富，而茶黄素的资料还比较有限。也有资料显示茶黄素的生理作用可能比儿茶酚还要强，但是现在还缺少确实的证据。这两类茶叶化合物的剂量作用关系及分子靶之间的差异有待进一步阐明。儿茶酚和茶黄素结构中的棓酰基团(在3位点)似乎是两类化合物发挥生理功能的关键。在该位点无此基团的单体不存在或只有很少的生理作用。

对各种激酶活性的调节是茶叶多酚发挥作用的主要机制。因为受体酪氨酸激酶活性增加是心血管疾病发生的重要因素，含棓酰的茶叶成分可能是天然的酪氨酸激酶抑制剂。另一方面，内皮细胞中eNOS活性诱导的资料表明，在初始静止细胞中，其中一个重要的机制可能是蛋白激酶的活化。因此，茶叶成分作为信号转导激酶的活化剂或抑制剂，主要取决于细胞状态。

总而言之，越来越多的资料表明含有棓酰基团的茶叶多酚在心血管相关细胞中会干扰多种信号转导途径，主要通过调节激酶活性完成。诱导的多种作用在心血管疾病的预防和治疗中可能具有重要作用。然而，在临床使用方面还需谨慎，要全面了解茶叶成分在各种细胞中的分子作用，还需进行大量深入的研究。

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Research Progress in Molecular Mechanism of Tea Polyphenol for Protecting Cardiovascular System

LIU Dong-ying，WANG Yin* (Zhejiang Academy of Medical Sciences, Hangzhou 310013, China)

Tea polyphenols have attracted considerable attention in the prevention of cancer and cardiovascular diseases. The molecular mechanisms of tea polyphenols involved in antioxidant, anti-inflammatory, antithrombotic, anti-angiongenic and protective effects on endothelial functions are reviewed in this paper. Meanwhile, the molecular targets of tea polyphenols are also discussed to explore the correlation between functional effects and signaling transduction pathways.

tea polyphenols：cardiovascular system；molecular target

TS272

A

1002-6630(2010)21-0464-05

2009-09-04

浙江省科技计划项目(2007C12019)；浙江省卫生厅卫生高层次创新人才培养项目；浙江省卫生厅151人才培养项目

刘冬英(1979—)，女，助理研究员，硕士研究生，研究方向为食品营养与毒理学。

E-mail：liudongying05@163.com

*通信作者：王茵(1963—)，女，研究员，本科，研究方向为营养与食品卫生。E-mail：wy3333@163.com