谈乳腺癌普查

徐光炜

（北京肿瘤医院，北京 100142）

乳腺癌居全球女性癌症发病之首，西方发达国家每8名女性就有1名患此病，危害甚大。东西方虽有较大差异，但随着世界东方经济的起飞，人们生活习惯日趋西方化，乳腺癌发病率也随之急骤上升，大有步西方后尘之势。对于如何加以控制，西方国家已有成熟的经验，在开展乳腺癌普查后，发病率虽尚无明显下降，但死亡率已自20世纪90年代以来持续下降，可是此经验是否完全适合我国呢？诸如普查对象的人群选择、技术方案的制订、资金筹措、信息的收集、质量的控制、积效的评价，以及后期治疗费用的安排等，是一个专业性及探索性均较强的课题。在贯彻落实“十七大”精神之后，卫生工作的地位有了很大提高，中央财政的投入也随之大幅度增加，卫生部也提出以增进及改善健康为主旨的战略思想，使预防为主的方针才有可能得到切实的贯彻。数年前，卫生部疾控局有预见性地授权中国抗癌协会的有识之士以“百万妇女乳腺癌普查工程”的名义，就此乳腺癌早诊工作进行探索，后又欣闻国家已正式立项，将由政府主导在全国范围内推动此工作，这对于全国妇女是一个莫大喜讯。如何将此善事办实、办好，就笔者多年来的感受来说，这也实非易事。现就此议题结合最近3年来从事工程的体会谈些看法。

1 是否应开展乳腺癌普查

所谓普查是指应用成熟的诊断方法，在自然人群中对某一疾病进行普遍检查。理论上讲，其受检率应达到自然人群的80%，但在实践中，常难以达到80%以上。目前乳腺癌及宫颈癌普查能有效地降低其死亡率国际上早有定论，并建议加以推广，但在发病率不高、卫生资源不丰富的经济欠发达地区，是否开展乳腺癌普查尚有异议，其一是从卫生经济学的角度考虑，并不合算；二是乳腺癌即使自然发病，疗效也还不错，优于其他实体瘤。

诚然我国并非乳腺癌高发区，且各地发病率的高低有较大差异，但近二三十年来，增长甚快则是事实。试以发病率最高的上海为例，2004年乳腺癌的发病率已达70/10万（西方国家为120/10万左右）。30年来的增长幅度达240%。全国各地各大城市也紧随其后，均达40/10万～50/10万，平均以3%的年增长率快速递增。据卫生部公布的资料，20世纪最后10年我国各种癌症死亡率的增减也以乳腺癌为甚，在城市中其死亡率增长了38.7%，成为死亡率增长最快的癌症。即使在发病率较低的农村，其增长率也达到39.4%，但低于增长更快的肺癌而屈居其次。尤其随着人们生活习惯、饮食、婚姻、生育等的改变，此增长趋势有增无减，且有年轻化的倾向，危害更大。我国85%以上的乳腺癌见于35～70岁的妇女，该年龄段占妇女总人口的40%左右，因此，其年龄段发病率将为总发病率的1.5～2.0倍，年发病率（粗率）在30／10万以上的中等城市的该年龄段乳腺癌年发病率将为1.0‰～1.4‰。该项工程的部分定点普查单位曾对4万余名该年龄段的自然人群应用超声及X线摄片的方法进行乳腺癌普查，检出乳腺癌94例（2.1‰），其中早期占61.7%，而目前国内非专业的一般医院中Ⅰ期乳腺癌约占15%。乳腺癌的检出率或早期癌的比例均远高于自然发病率。由于90%的早期癌患者可长期存活，且可行局部切除的保乳手术，不但提高患者生存率及生存质量，而且节约卫生资源。而Ⅲ期乳腺癌不但须行破坏性较大又影响患者生存质量的根治手术，且能长期存活者仅45%左右，且由于需应用价格昂贵的化疗及放疗等，其首次治疗费已高出早期乳腺癌甚多，一旦复发直至临终其医疗费用更多。我们曾按普查投入、医疗消费、增加的生命年以及生活质量等多方面就卫生经济学分析进行简单探索，结果初步说明，在发病率偏高又能正确掌握技术方法的地区和单位开展乳腺癌普查是一项利国利民、节约资源之举，因此国家将医疗投入适当前移，有计划地开展乳腺癌普查是合适的，有助于家庭和睦以创建和谐社会，但由于乳腺癌的发病多见于经济较发达的地区，不同于宫颈癌多发于贫困地区，我国乳腺癌的发病年龄又较小，不同于西方国家。因此，乳腺癌普查宜在中等以上城市的35～70岁妇女中有计划地开展。

2 如何开展乳腺癌普查

西方国家以乳腺X线摄片为主的普查技术方案已得到全球的认可，多个权威性的随机研究均证实能提高早期确诊率及降低死亡率。但我国妇女乳腺癌的流行病学特点与西方国家有所不同，一是发病较年轻，高峰年龄为45～49岁，不同于西方国家高发于60岁以后的绝经期妇女，提前10～15年；二是中国妇女乳腺较致密，不同于西方国家妇女乳腺中脂肪较多，尤其在绝经后乳腺萎缩的妇女更甚。因此早期癌较易被X线发现。另外，中国妇女的乳房普遍较小，传统的X线摄片须紧夹乳房才能将乳腺全部显像，因而会使受检者感到不适，甚至因疼痛而拒检。X线摄片普查有一定的漏诊率，其漏诊率的高低常与年龄成反比，其敏感性为77.3%～94.1%，而此漏诊病例多发生于致密型乳腺。因此，我们在学习西方国家的成功经验开展乳腺X线摄片做乳腺癌普查时，必须同时探索适合我国妇女乳腺较小又致密的特点的方法。为此，我们在该项工程乳腺癌普查的技术方案中除X线摄片外，同时还要求按双盲法的原则应用超声检查，以期比较两者的优势。将受检妇女分为≤44岁、45～54岁及≥55岁三组进行对比。结果初步发现，≤44岁的年轻组超声检查优于X线，45～54岁组两者相仿，且互补，而≥55岁的老年绝经后组X线优于超声检查。因此笔者初步认为，我国妇女的乳腺癌普查可按不同年龄段选用不同普查方法的技术方案，年轻组可先做超声检查，对可疑者再做X线摄片。这不但是由于该年龄段超声检查的检出率优于X线摄片，也考虑到X线摄片对乳腺的可能危害。发病率较高的45～54岁组则宜两法同用，以减少漏诊，提高检出率。而≥55岁的老年组，由于乳腺已因绝经而萎缩，被大量脂肪组织所充填，有利于X线摄片检查，实践已证实该年龄段妇女乳腺X线摄片对乳腺癌的检出优于超声检查，尤其考虑老年性乳腺癌一般预后较佳，因此可用单一的X线摄片做普查。这一按不同年龄段采用不同方法的普查技术方案，也出于卫生经济学的考虑，宜在现阶段的普查中严格按照双盲法的要求进一步扩大探索，在实践中总结经验，逐步建立在我国开展乳腺癌普查的最佳方案。普查中除技术方案的制订至关重要外，另一个颇为重要的问题是普查对象的选择，前已述及由于我国乳腺癌患者发病较年轻，老年发病率又较西方国家低的特点，普查对象的年龄段可定为35～70岁，不同于西方国家的40岁以上，且不设上限的定位。这一考虑从国情出发无疑是合适的，但如果我们能在此自然人群中筛选出高危个体，在此已浓缩的人群中再进行较专业的乳腺癌早诊检查，无疑将会事半功倍，在目前尚无较成熟的高危人群筛查法时，该项工程曾试用了机会筛选法，各普查点在进行自然人群乳腺癌普查时，也动员个人报名参加，由于此普查的费用虽较门诊做类似检查的费用为低，但均需要自付，因此参与的个体实际上进行了自我选择，在此等7万多经机会性筛选的普查人群中，检出乳腺癌685例，检出率为9.2‰，几乎达到1/100，且其中早期癌也达31.1%，远高于非专业医院就诊患者中早期癌的比例。但我们也发现在发病率相仿的地区，各定点单位的乳腺癌检出率也存在较大的差距，估计与早期诊断水平的高低有关，由于时日尚短，无法比较各检查点的漏诊率，虽然在每一个定点单位开展普查前，工作人员均经专业培训，考核后发证上岗，但专业水平仍有较大差距。因此，提高工作人员的专业水平是开展普查能否成功的重要环节。计算机辅助诊断（CAD）的应用有助于弥补专业人员水平较差的缺陷。值得提出的是，使用检查设备的质量不但应分辨率高，能发现临床前的小病灶，且放射剂量应控制在2.6 mGy（美国标准）以下。该项工程应用的乳腺CR机，由于是新产品，初时由于传统观念的影响，加上舆论的误导，曾引起社会的误解，后经实践，并在北京军区总医院经国内外专家检测，其平均放射剂量为1.9 mGy，不但低于欧美制订的标准，且低于一般X线屏片的剂量，现在乳腺专用CR机已被国内外普遍接受。除此以外，由于数字化技术的应用，也有利于信息的传递及资料的保存。虽然应用数字化的DR机是今后的方向，但在目前国内尚无条件普遍应用DR的前提下，CR还是一个可考虑的选择。超声则应选用＞12 Hz的彩超，一般黑白超声不能满足筛查的要求。应予以注意的是，国内一般医院习用的钼靶乳腺X线常是使用已久，质量较差，用于临床有明确病灶的诊断尚可，但欲藉此发现临床前的微小病灶则有困难。必须强调的是，筛查是在无主诉的健康人群中查出微小的临床前病灶，其检出率仅为2‰左右，因此其技术要求远高于一般门诊的诊断性检查。所谓“工欲善其行，必先利其器”。在开展乳腺癌普查前对检测设备的要求、人员的培训及技术方案的制订至关重要，不然将事倍功半，甚至弊大于利而难以收到普查之效。

3 建立质控及评价体系

由于癌症普查既不同于临床上的诊断性检查，也有异于健康体检，其目的是发现临床前的早期病变并加以治疗，以改变其预后，提高生存率及生活质量，减少卫生资源的消耗，此也为其有利之处，但前已述及，癌症普查乃是一把“双刃剑”，既有利也有弊，不但因为各种检查方法均有假阳性及假阴性结果，前者使受检者徒受虚惊，而后者则更易使受检者疏于警惕，以致延误病情。除此以外，由于普查的目的是检出早期癌症病例，而早期病变，尤其是临界性疾病，在普查时极易犯过“左”的错误，但普查则不然，一旦诊断过头，则导致治疗过头，施行了不必要的治疗，甚至丢失了乳房，不但对受检者造成了无法挽回的伤害，而且也浪费了卫生资源。另外，即使在乳腺癌发病率急速上升的今天，患此疾病者终究是少数，换言之，能在普查中受益者终属少数，而多数受检者是“陪榜”，不但不受益，还要接受颇为繁杂的、甚至对身体有一定伤害的检查。再进而言之，即使是被检出的乳腺癌患者，是否一定可以免除死亡而存活；或者未参加筛查，待其自然发病再行诊治是否必然死亡，结论应均是否定的。由此可见，癌症普查是一项专业性、探索性极强的工作。因此必须按照科研工作的原则，建立一个完善的评价系统，尤其是此项目的工作面较广，不但涉及单位较多，使用的技术方法较复杂，而且须有较大人群、随访较长时期才能得到初步结论，以后又须在更大范围内加以验证，最后才能形成国家立法的规范。试以美国为例，在20世纪60年代初在大纽约区实施了HIP（health insurance plan），并于20世纪70年代初证实乳腺普查可降低50岁以上妇女的乳腺癌死亡率，于是又在全国27个城市实施了BCDDP(breast cancer detection demonstration project)，历时10余年，取得了肯定的结果，积累了不少经验，同时发现通过临床体检及乳腺X线摄片可降低40岁以上妇女的乳腺癌死亡率，于是在20世纪90年代初期才决定在全国40岁以上妇女中按照统一的技术方案及各项标准进行乳腺癌普查，且由医疗保险支付其费用，并下总统令，对约1/3未被医疗保险覆盖的妇女由国家支付其普查费用，乳腺癌的死亡率也自20世纪90年代初以来，持续稳定地下降，至今已历时十余年。美国的经验值得我们借鉴，因此，在开展此普查工作前必须注意原始资料的积累、随访制度的建立以及各种数据的收集，建立确保资料的保存及分析的信息收集管理系统（PACS），以建立一个可供评价的体系。此评价体系不同于一般临床工作中对某一治疗方法、药物或技术的评价，远较此复杂，难度也较大，需一开始就加以考虑，如初期的受检率、检出率、假阳性率、检出时的年龄、病期等，中期的漏诊率及最终的死亡率下降幅度等，不然则悔之莫及，难以得出预期的结果。与此相关的是质量控制体系，由于普查工作参与单位较多，如各单位、各种技术方法的质量不能得到控制及保证，则难以建立评价体系。因此，质量控制是做好此筛查工作并建立评价体系的基本保证，如X线摄片的质量如何、诊断水平怎样、放射剂量是否超标等均须有一套监督检查系统以保证质量。而此质量控制系统又须在统一的技术方案或规范的指导下进行。因此，制订一个科学的、切合实际的、统一的技术方案及各项标准与规范是上述各项工作的基础。试以诊断标准为例，乳腺的X线诊断参照在国际上公认的BIRADS六级标准，如欲比较超声及临床体检的诊断价值，就须制订统一超声及体检的相应的六级标准，作为临床体检就不能笼统地写“不除外癌”了，而须明确癌的可疑度是25%、50%或75%，只有参与者均按统一的规范进行操作并记录，才能最后加以评价及比较。所以，制订技术方案及保证实施是做好普查工作的重要前提。

4 组织好科研工作

前文已述及，乳腺癌普查是一项科研性极强的系统工程，在建立一个良好的PACS系统后，在实施此普查工作的过程中就可完成一系列极有价值的科研工作，这里不再赘述。笔者特别强调的是另2个与普查有关的科研工作，一是高危人群的筛选，另一个是初筛方法的研究。

诚然，乳腺癌普查在国际上已有成熟的经验，WHO也指定为2种应开展普查的癌症之一。但鉴于我国妇女乳腺癌的流行病学特点，国外常用的X线摄片并不完全适用于我国妇女。另外，我国人口众多，如按国际通用的方法开展普查，医疗资源及资金的投入太大，国力难以胜任。因此，必须在学习他人的基础上研究适合我国国情的新的普查技术，而这次乳腺癌普查工作的开展为这一探索性的研究工作提供了一个良好的平台，如果我们能藉此研究出能识别高危个体的初筛手段或方法，则有可能使乳腺癌普查在已被初筛浓缩过的高危人群中进行，则可达事半而功倍之效，因此必须很好地利用此平台。

就笔者所知，最近国内有多家从事红外血氧检测技术的研究，并研制了做乳腺功能性检测以早期发现乳腺癌的设备，这些设备已获准可在临床上应用，对确诊的乳腺癌有较高的阳性符合率，但是否能用作乳腺癌初筛的测试方法，由于缺乏数据而难以评价。这些检测设备多有价廉、无损伤、易掌握、较快速、适于在基层推广的特点，如一旦证实对初筛有效，则对今后在社区、基层开展筛查工作大有助益。当然，国内外还有不少类似的简易、无损伤的检测方法，只要假阴性较低，即使有较高的假阳性也无妨，均可藉此平台加以检验。

除此以外，笔者认为，根据国人乳腺癌的流行病特点出发，应努力探索并发现国人或东方人乳腺癌不同于BRCA1及BRCA2的特异标志物。通过乳腺癌普查这个平台，将会发现一批高危个体，这些高危个体将是我们应用生物学的研究方法，有可能发现特异标志物的重要研究对象。一般乳腺癌患者或正常群体易于在医院内获得，而可验证各种标志物的应用价值的众多高危个体则颇难觅得。笔者曾从流行病学的高危因素进行筛查，试图明确该普查的重点对象，结果并不理想。如能借乳腺癌的特异标志物利用乳腺导管的分泌液建立一种无损伤的筛查高危人群的方法，则将是妇女的一大福音。

5 整合社会资源

开展乳腺癌普查，检出患者的治疗、科研工作的展开均需资金，全部依靠国家投入势必不胜其负。向社会开放、积极动员和组织社会力量介入是发展和完善乳腺癌普查的重要举措。

首先，考虑我国人口众多的现实，资金筹措将是一大难题。可采取国家、集体及个人共同出资，以国家为主的方式。按照不同的技术方案及地区间贫富差异，采取不同的比例，农村及贫困地区应由国家全额承担。一旦被疑有癌症须做进一步确诊时，因已属于诊断性检查的范畴，其费用应由医保按规定予以支付。考虑部分妇女（包括农村妇女）未享受医保待遇，所以保险公司的介入很重要，可由保险公司设乳腺癌专项保险，每一名参与此乳腺癌筛查或普查项目的妇女均需要自行付款参加此保险，在首次普查后，一旦被确诊为乳腺癌，则可享受保险公司的赔付，这将是解决一旦被检出乳腺癌又无力支付医疗费用窘境的良策，有助于创建和睦的家庭及和谐社会。

除此以外，各种协会、学会、基金会、妇联与媒体等的介入，可提供科普宣教、技术培训、科研经费以及患者服务等一系列有助于此工作开展的重要社会资源，必须以积极的态度动员并吸收其加入，作为这一项以国家为主导的普查工作的重要社会支持。