鼻咽癌放化疗及分子靶向治疗进展

高 阳，包永星

（新疆医科大学第一附属医院肿瘤中心，新疆乌鲁木齐 830054）

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是我国常见的恶性肿瘤之一，在头颈部恶性肿瘤中占首位。在世界上大多数地区发病率为1/10万以下，但在我国的广东、广西、福建等省其发病率高达33/10万。目前鼻咽癌公认和有效的根治性手段为放疗，或以放疗为主的综合治疗。早期一般采用单纯放疗，晚期采用同步放化疗。其他选择性病例行放疗+分子靶向治疗也具有较好的前景。早期病变使用根治性放疗局控率可达70%～90%，但T3～4期病变患者局控率仅为50%，远处转移及局部复发是治疗失败的主要原因，也是主要的死亡原因。因此，提高局控率、降低转移率及进一步提高总生存率的综合治疗模式的探索成为当前研究的热点。本文就单纯放疗、放化疗综合治疗及放疗+分子靶向治疗的临床应用和前景综述如下：

1 单纯放疗

鼻咽部位置隐蔽、深在，癌肿多向颅底、颈动脉鞘区及咽旁间隙不同程度地浸润，上颈部淋巴结转移率较高，手术无法彻底切除原发灶及颈部淋巴引流区，又容易包括在照射靶区内，故放疗是鼻咽癌的首选治疗手段。

1.1 三维适形放疗

三维适形放疗（3-dimensionconformalradiotherapy，3D-CRT）是在立体定向聚焦放射治疗技术基础上发展起来的，采用计算机同步控制的多叶光栅、立体定位和三维TPS，使高剂量区的剂量分布在三维方向上和靶区的形态相一致。冯正富等[1]对112例初治鼻咽癌患者进行随机研究，三维适形放射治疗与常规治疗比较，可在不增加放疗毒副作用的前提下提高放疗剂量，从而提高了局控率。

1.2 调强适形放疗

调强适形放疗（intensity modulated radiotherapy，IMRT）具有高剂量分布在空间三维方向上可与肿瘤形状一致、剂量强度的分布可以调节的特点，并且在提高肿瘤剂量的同时最大限度地保护周围的正常组织，提高患者的生存质量。Kam等[2]报道56例 T1～2N0～1M0鼻咽癌接受根治性放疗，结果 IMRT使腮腺流量由9.5%提高到83.3%，生存质量得到明显提高。Kwong等[3]提出76 Gy的IMRT放疗配合化疗可提高晚期鼻咽癌患者的局控率和生存率。同样，大量研究表明，IMRT在局部复发鼻咽癌的治疗中也具有良好的前景。Lu等[4]对49例局部复发的鼻咽癌进行全程IMRT，结果显示，IMRT可作为常规放疗后复发鼻咽癌二程放疗的选择。Chua等[5]也证实了这一技术在复发鼻咽癌放疗中的重要作用。

1.3 外照射+腔内放疗

腔内近距离放疗是通过施源器将放射源直接置于肿瘤表面，其高剂量区仅限于放射源周围局部病灶，通常在鼻咽黏膜下10 mm左右，而周围剂量迅速衰落。Law等[6]报道118例rT1和rT2a的复发鼻咽癌行单纯后装治疗的5年总生存率和局控率分别达61.3%和85.0%，但主要并发症发生率达46.9%。罗英等[7]的研究显示，T1、T2期鼻咽癌外照射后期联合高剂量率腔内后装治疗能提高肿瘤局控率，减少外照射的剂量及降低其并发症的发生率。

1.4 图像引导放疗

图像引导放疗（image guided radiotherapy，IGRT）旨在减少放疗间靶区位移误差和摆位误差，监测和校正放疗时肿瘤和正常组织运动引起的误差，实时监测肿瘤或其标志物[8]。李晔雄[9]认为IGRT可以提高肿瘤照射剂量，达到提高局控率和生存率的目的；降低正常组织照射剂量，降低毒副作用，达到保护重要器官的目的；改变鼻咽癌分割照射模式，提高单次照射剂量，进行大分割照射。IGRT可以减少体积误差及摆位误差，从而提高肿瘤的控制率和保护正常组织。

2 放化疗综合治疗

2.1 新辅助化疗+放疗

新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy）又称为诱导化疗（induction chemotherapy）。诱导化疗多主张采用2～3个周期，不但不良反应可耐受，而且化疗时间不长，不影响鼻咽癌最主要的治疗手段——放疗。诱导化疗结合放疗的有效率为79.0%～93.7%。Chua等[10]报道了一项前瞻性临床研究的长期随访结果，结果显示，诱导化疗组与单纯放疗组相比，5年无复发生存率为50.9%∶42.7%（P=0.014），5年总生存率为61.9%∶58.1%（P=0.092），远处转移率降低13.3%、局控率提高15.3%。Garden[11]认为，诱导化疗可能有效控制远处微转移灶，可在暂不适宜行放疗的晚期患者中立即使用，诱导化疗的有效率是预测患者预后的有效指标。

2.2 同期放化疗

同期放化疗（concurrent chemoradiotherapy）的优势在于化疗可直接使肿瘤缩小，减轻瘤体负荷，同时化疗可增强放疗的敏感性，减少远处转移，进而提高肿瘤局部消退率，降低局部复发率及提高无瘤生存率。Lin等[12]对284例AJCCⅢ～Ⅳ期患者的随机研究认为在晚期鼻咽癌中，同期放化疗优于单纯放疗。Zhang等[13]报道了Ⅲ、Ⅳ期鼻咽癌患者同期放化疗和单纯放疗的3期临床随机对照研究，结果显示，同期放化疗组2年无进展生存率、无远处转移率及总生存率均明显优于单纯放疗组。Chan等[14]分析了香港前瞻性研究Ⅲ期结果，对T3、T4期患者而言，同期放化疗组无进展生存率和总生存率明显提高。Hu等[15]的前瞻性研究显示，对Ⅲ～Ⅳa期鼻咽癌患者而言，综合组的5年生存率、无瘤生存率提高，远处转移率降低，且差异均有统计学意义。湛永滋等[16]的研究也表明同期放化疗的疗效优于单纯放疗。

2.3 放疗+辅助化疗

辅助化疗（adjuvant chemotherapy）的目的在于杀灭放疗后局部残留的肿瘤细胞及全身亚临床灶，提高局控率，减少远处转移，提高长期生存率。有学者则认为对Ⅲ、Ⅳ期鼻咽癌患者，辅助化疗可提高3年生存率，降低复发率和转移率。

3 放疗+分子靶向治疗

分子靶向治疗（molecular targeted therapy）是以肿瘤细胞过度表达的某些标志性分子为靶点，选择针对性的阻断剂，有效干预受该标志性分子调控、并与肿瘤发生密切相关的信号转导通路，从而达到抑制肿瘤生长、进展及转移的效果。这种疗法专门针对在肿瘤发生中起关键作用的靶分子及其调控的信号转导通路，增强了抗癌治疗的特异性和选择性，能够更加针对肿瘤细胞发挥效应，尽量避免对正常组织的损伤，不但可与传统的化疗药物产生协同作用，还可减少毒副作用的发生。目前有多种对鼻咽癌有潜在治疗价值的分子靶向药物正在进行临床研究，其中几种已单独或联合应用于放疗中，有的已取得突破性的进展，为鼻咽癌治疗带来新的希望。

3.1 表皮生长因子受体抑制剂

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）是一种跨膜糖蛋白，其细胞外部分与表皮生长因子（EGF）相结合，可使细胞膜内的酪氨酸激酶活化，从而调节细胞的生长、分化。EGFR是肿瘤形成和侵袭性生长的主要促进因素，是不良预后的指标。EGFR在不同部位肿瘤中的表达不同，在头颈部鳞癌中的表达可达80%～100%。Chua等[17]对54例鼻咽癌患者研究发现，EGFR低表达患者局控率高，无病生存时间长，远处转移率低。Bentzen等[18]研究304例头颈部鳞癌患者EGFR高表达可降低常规放射治疗控制率。有报道表明，西妥昔单抗联合放疗或与其他药物联用在治疗铂类耐药和复发转移性鼻咽癌中均有良好疗效，且毒副作用小，耐受性好[19-21]。以上研究表明，EGFR抑制剂在鼻咽癌的治疗中有很好的疗效。

3.2 血管生成因子抑制剂

血管生成因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制剂通过与VEGF竞争性地结合VEGF受体，阻断VEGF介导的生物活性，从而抑制内皮细胞的有丝分裂，减少肿瘤新生血管形成，起到抑制肿瘤生长的作用。Labianca等[22]证实VEGF中和抗体有很好的抑制肿瘤生长作用，而且这种抑瘤作用还与化疗、放疗和其他抗血管生成药物有协同作用。目前抑制血管生成药物取得显著疗效的是贝伐单抗（Bevacizumab，Avastin），它是抗血管内皮生长因子的人源化单克隆抗体。小样本研究报道应用Avastin联合GEM治疗晚期难治性鼻咽癌患者，Avastin 3～5 mg/kg， d1，15；GEM 1000 mg/m2，d2，16；28 d为1个周期[23]。 10例患者中9例在较短时间内达到PR，有4例已保持PR状态超过10个月。

3.3 其他分子靶向治疗

针对Her-2/neu靶向性治疗的单克隆抗体Herceptin（Trastuzumab，曲妥珠单抗，赫赛汀）在鼻咽癌的动物实验中证明能抑制过度表达Her-2/neu鼻咽癌瘤体生长[24]。此外，针对RAS通道的靶向治疗药物、基质金属蛋白酶抑制剂、选择性环氧化酶-2抑制剂等也逐步进入治疗鼻咽癌的临床试验中。

综上所述，以放化疗为主的综合治疗对鼻咽癌患者的治疗有着积极的意义，可根据患者的具体情况选用合理的治疗方案。目前，随着放疗技术的不断进步，单纯放疗在提高鼻咽癌患者的局控率方面显示出较好的疗效。但是，远处转移仍是鼻咽癌死亡的主要原因，需探索更为有效的化疗方案、化疗时机以及放化疗同分子靶向治疗药物治疗的结合模式，使治疗方案的个体化成为可能，使更多的鼻咽癌患者从中受益。

[1]冯正富,宋慧胜,刘灼梅,等.鼻咽癌三维适形放射治疗的临床研究[J].国际医药卫生导报,2008,14(24):27-29.

[2]Kam MK,Leung SF,Zee B,et al.Prospective randomized study of intensity-modulated radiotherapy on salivary gland function in early-stage nasopharyngeal carcinoma patients[J].J Clin Oncol,2007,25(31):4873-4879.

[3]Kwong DL,Sham JS,Leung LH,et al.Preliminary results of radiation dose escalation for locally advanced nasopharyngeal carcinoma[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2006,64(2):374-381.

[4]Lu TX,Mai WY,Teh BS,et al.Initial experience using intensity-modulated radiotherapy for recurrent nasopharyngeal carcinoma[J].International Journal of Radiation Oncology Biology Physics,2004,58(3):682-687.

[5]Chua DT,Sham JS,Leung LH,Au GK.Re-irradiation of nasopharyngeal carcinoma with intensity-modulated radiotherapy[J].Radiother Oncol,2005,77(3):290-294.

[6]Law SCK,Lam WK,Ng MF,et al.Reirradiation of nasopharyngeal carcinoma with intracavitary mold branch therapy:an effective means of local salvage[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2002,60(4):1095-1113.

[7]罗英,席许平,胡炳强,等.外照射联合腔内后装治疗T1、T2期鼻咽癌的疗效观察[J].中国医师杂志,2004,6(1):64-65.

[8]于金明,袁双虎.图像引导放疗治疗研究及其发展[J].中华肿瘤杂志,2006,128(2):81-83.

[9]李晔雄.放疗新技术对肿瘤临床疗效的影响[J].肿瘤预防与治疗,2008,21(1):12-14.

[10]Chua DT,Ma J,Sham JS,et al.Long term survival after cisplatin-based induction chemotherapy and radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma:a pooled data analysis of two phaseⅢtrials[J].J Clin Oncol,2005,23(6):1118.

[11]Garden AS.Is there still a role for induction chemotherapy for head and neck cancer[J].J Clin Oncol,2005,23(6):1059-1060.

[12]Lin JC,Jan JS,Hsu CY,et al.PhaseⅢstudy of concurrent chemoradiotherapy versus radiotherapy alone for advanced nasopharyngeal carcinoma:positive effect on overall and progression-free survival[J].J Clin Oncol,2003,21(4):631.

[13]Zhang L,Zhao C,Peng PJ,et al.PhaseⅢstudy comparing standard radiotherapy with or without weekly oxaliplatin intreatment of locore gionally advanced nasopharyngeal carcinoma:preliminary results[J].J Clin Oncol,2005,23(33):8461.

[14]Chan AT,Leung SF,Ngan RK,et al.Overall survival after concurrent cisplatin-radiotherapy compared with radiotherapy alone in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma[J].J Natl Cancer Inst,2005,97(7):536.

[15]Hu QY,Li P,Wang L,et al.Concurrent chemoradiotherapy followed by adjuvant chemotherapy for stageⅢ-Ⅳa nasopharyngeal carcinoma[J].Ai Zheng,2007,26(4):394.

[16]湛永滋,黄昌杰,黄剑峰,等.加速分割放疗同步卡培他滨化疗治疗晚期鼻咽癌[J].中国癌症杂志,2009,19(1):52.

[17]Chua DT,Nicholls JM,Sham JS,et al.Prognostic value of epidermal growth factor receptor expression in patients with advanced stage nasopharyngeal carcinoma treated with induction chemotherapy and radiotherapy[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2004,62(1):11-20.

[18]Bentzen SM,Atasoy BM,Daley FM,et al.Epidermal growth factor receptor expression in pretreatment biopsies from head and neck squamous cell carcinoma as a predictive factor for a benefit from accelerat edradiationtherapyin a randomized controlled trial[J].J Clin Oncol,2005,23(24):5437-5439.

[19]Bonner JA,Harari PM,Giralt J,et al.Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck[J].N Engl J Med,2006,354(6):567-578.

[20]Burtness B,Goldwasser MA,Flood W,et al.PhaseⅢrandomized trial of cisplatin plus placebo compared with cisplatin plus cetuximab in metastatic/recurrent head and neck cancer:an eastern cooperative oncology group study[J].J Clin Oncol,2005,23(34):8646-8654.

[21]Cromber T,Osorio M.Use of the humanized anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody h-R3 in combination with radiotherapy in thetreatment of locally advanced head and neck cancer patients[J].J Clin Oncol,2004,22(1):1646-1654.

[22]Labianca R,La Verde N,Garassino MC.Development and clinical indications of cetuximab[J].Int J Biol Markers,2007,22(14):40-46.

[23]罗荣城,康世均.鼻咽癌生物治疗的实验和临床研究进展[J].肿瘤学杂志,2008,14(1):18-21.

[24]顾康生.赫赛汀对鼻咽癌细胞株体内外生长的影响[J].肿瘤防治研究,2005,32(10):610-612.