雌激素调节作用机制研究进展

黄 颖，周艳华，崔海峰，冯淑怡，孙明杰

（中国中医科学院医学实验中心，北京 100700）

雌激素受体（ER）为细胞内受体，有α，β两种亚型，除生殖器官外，广泛分布于心肌、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞和中枢神经系统的神经元细胞、下丘脑内侧核细胞等。雌激素通过与其受体作用，不仅影响卵巢、子宫和乳腺等生殖系统器官的生长、分化及功能，对于下丘脑-垂体-性腺轴所涉及的神经内分泌系统、心血管系统和骨骼也发挥了重要作用。

近年来研究显示，中医药治疗下丘脑-垂体-性腺轴系统疾病具有一定优势，许多中药具有雌激素样作用，但是目前对于疗效的相关机制研究还不够深入。本文就雌激素多通路调节作用机制综述如下，为进一步阐明中药作用机制奠定理论基础。

1 雌激素对心血管系统的影响

雌激素受体在心血管系统中广泛分布，研究发现双侧卵巢切除的女性心血管疾病的发生率也明显增加。雌激素可能对心血管有保护作用，绝经后这种保护不再存在，雌激素对心血管的影响主要表现在以下几方面：

1.1 调节血脂

血脂代谢紊乱是心血管疾病的重要危险因素。绝经后血脂紊乱主要表现在胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL）的升高，高密度脂蛋白（HDL）的降低。雌激素可促使肝脏LDL转化，使富含胆固醇的LDL加快转移，显著减少总胆固醇和TG，增加HDL，从而达到调节血脂的作用[1]。

1.2 抗氧化

过氧化物可直接损伤血管内皮细胞，使NO的活性减弱，亦可使脂质过氧化而间接损害血管内皮，而一些体外实验发现雌激素有抗氧化性能。雌二醇能抑制中性粒细胞与血管内皮的黏附、聚集及在心肌组织中的浸润，从而减少氧自由基的产生。雌二醇可拮抗磷脂过氧化，因而可以稳定心肌细胞膜及各种细胞器生物膜，保护线粒体免受氧自由基的破坏。雌激素处理的再灌注损伤心肌中SOD含量明显增高[2]。

此外，雌激素能够减少水溶性环氧化物水解酶的表达，这类酶可通过影响四烯酸代谢产物环氧二十碳烯酸对心血管系统造成损害[3]。

1.3 舒张血管

内皮依赖性血管舒张功能主要是由内皮细胞释放的一氧化氮（NO）所介导。雌激素可通过受体介导途径上调内皮型NO合成酶（eNOS）的基因表达，增加eNOS的合成或使其活性增强，从而促进NO的合成和释放。

2 雌激素对胰岛功能的影响

胰岛素抵抗是2型糖尿病的重要特征之一，贯穿于糖尿病发生、发展的全过程。大量临床及动物实验研究表明，雌激素能够改善胰岛功能，雌激素通过直接、间接两方面对胰岛发生作用。

2.1 雌激素的直接作用

受体结合实验表明，胰岛中存在雌激素结合受体，对胰腺部分切除的大鼠进行雌激素灌注，发现存在胰岛的肥大和增殖，给予雄激素则无此效应，而且进行肾上腺切除术和垂体切除术后，雌激素的这种效应依然存在[4]。

胰腺β细胞在胰岛素的分泌中起重要作用，β细胞中具有雌激素受体α、β。注射链脲佐菌素（STZ）后，胰岛β细胞极易受到氧化应激的损伤，细胞凋亡增强，造成胰岛素分泌的缺乏而导致糖尿病，补充雌激素后可予以纠正，但是如果大量雌激素过度刺激雌激素受体，可导致胰岛素分泌过量，β细胞衰竭，发展成为2型糖尿病[5]。

Neuwirth C[6]等研究表明，在雌激素抵抗小鼠（αERKO-/-）中，雌激素对β细胞的保护作用降低，采用雌激素拮抗剂也能破坏雌激素对β细胞的保护作用。

2.2 雌激素的间接作用

研究发现，雌激素还可以通过影响体内多种激素及其受体的基因表达间接影响胰岛的功能[7]。①诱导孕激素受体的表达。②雌激素增强糖皮质激素的活性。③雌激素增强生长激素的活性。④雌激素缓解高血糖素诱导的高血糖。⑤雌激素影响胰岛素敏感性：雌激素缺乏（卵巢切除、绝经、Turner综合征等）存在相对轻微的糖耐量受损和胰岛素抵抗，生理水平的雌激素替代治疗可恢复其正常糖代谢功能；反之，过量使用雌激素，如口服避孕药或HRT时服用过高的雌激素，也伴随糖耐量受损和胰岛素抵抗[8]。

3 雌激素对中枢神经系统的影响

3.1 与阿尔茨海默病的关系

阿尔茨海默病（AD）是老年痴呆中最常见的一种，以认知功能障碍为主要临床表现，以中枢神经系统（CNS）存在大量老年斑的沉积和神经胶原缠结的形成为病理特征。

脑内雌激素的来源主要有两条途径：①来自外周循环中，血液中的雌激素能较容易地透过血脑屏障，并快速地堆积在神经组织中，但它们的共轭形式就不能通过，比如与硫酸根形成的化合物。②途径是局部合成，它们叫神经类固醇激素，是由中枢神经系统（CNS）和外周神经系统（PNS）的神经元和胶质细胞合成的。

雌激素预防和治疗AD的可能机制主要有：①减少脑内毒性β-淀粉样蛋白的产生和沉积对细胞的损伤。Aβ在脑内沉积是AD的重要病理特征之一。雌激素不仅可阻断Aβ的毒性，还可以诱导神经突起的延伸，尤其是预防性地给予雌激素对阻断Aβ毒性作用更明显[9]。②调节中枢神经递质。长期的雌激素缺乏导致脑内海马区中枢神经递质含量和活性的明显下降。雌激素能促进星状胶质细胞发育，使nAchR水平升高，胆碱能系统功能提高，而智力水平亦提高。给予雌激素替代治疗能显著升高nAchR水平，提高胆碱能神经元的功能，从而提高nAchR水平，发挥防治老年性痴呆等认知障碍疾病作用。③调节载脂蛋白E（Apo E）的表达。雌激素治疗可以补充星形胶质细胞中减少的内源性雌激素，诱导星形胶质细胞中Apo E的合成，通过ApoE依赖机制增加突触生长等发挥作用最终提高神经元尤其是基底前脑和海马一些易受AD影响区域神经元的胆碱能水平，并促进它们的再生[10]。④抗氧化和抗自由基的作用。雌激素是体内的一种天然的抗氧化剂，雌激素还能抑制细胞膜磷脂的过氧化和氧化应激引起的神经元变性，对AD及其他大脑缺血性损伤和神经退行性病变起到保护作用[11]。Yankner[12]研究表明H2O2可介导Aβ神经毒性，引起H2O2在细胞内聚积，导致啮齿类和人类神经元兴奋性增高，造成神经损伤，引起神经元丢失而发生AD。⑤抗感染作用：雌激素对慢性炎症反应所造成的中枢神经系统损害具有重要保护作用。在AD等神经退行性改变疾病中，小胶质细胞能导致宿主产生慢性炎症反应，损害周围神经元。雌激素对神经炎症特别是对小胶质细胞所致炎症具有良好的治疗效果[13]。

3.2 与帕金森病的关系

帕金森病（PD）是以黑质纹状体多巴胺（DA）神经元功能障碍为病因的疾患，内生或外源性雌激素均可保护DA神经元。实验证实：应用雌二醇皮下缓释剂可明显减轻6-羟多巴造成的大鼠纹状体DA损耗[14]。

雌鼠纹状体组织的酪氨酸羟化酶 （合成DA的限速酶）活性、儿茶酚-O-甲基转移酶（DA的代谢酶）活性、DA的释放、组织含量、受体密度等均与雌激素有相关性，说明雌激素维持锥体外神经系统功能的重要性。孟金兰等[15]研究表明，切除双侧卵巢30 d后，大鼠黑质组织受损严重。连续3 d给予生理剂量的雌激素回补后，可以从功能到结构明显增强黑质DA神经元对6-羟基多巴胺伤害的耐受性。说明雌激素具有提高黑质DA能神经元对伤害性刺激耐受性的神经保护作用。

4 雌激素对骨代谢的影响

骨代谢是一个由成骨细胞的骨形成和破骨细胞的骨吸收构成的动态平衡过程，这是一个循环过程，破骨细胞黏附到骨表面，促进骨吸收，继而成骨细胞转移至该处，分泌类骨质，促进矿化沉积形成新骨，一旦这种平衡被打破，破骨作用大于成骨作用，就会导致骨质疏松。

雌激素对于维持骨吸收与骨形成的平衡具有极其重要的作用。雌激素通过成骨细胞和破骨细胞雌激素受体来限制骨转换。当雌激素缺乏时，这种限制开始丧失，则整个骨转换增加。雌激素缺乏引起的骨丢失导致骨髓腔增大，骨皮质变薄，小梁骨量减少，最终引发骨质疏松。

目前已知成骨细胞和破骨细胞均存在ER，雌激素与成骨细胞内的受体结合后，促使其分泌胶原酶、释放细胞因子及生长因子等进行骨重建[16]。雌激素对骨的作用，通过直接调节维生素D、甲状旁腺素（PTH）、降钙素（CT）等激素的分泌和间接调节钙调节激素作用。雌激素对骨的调节作用可归纳为促进降钙素分泌，抑制骨吸收；调节骨对甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）敏感性或者减少低钙对PTH的刺激，抑制PTH的分泌，减少骨吸收；通过受体、细胞因子介导机制，影响破骨细胞、成骨细胞凋亡；减少破骨细胞特异性基因表达，抑制破骨细胞对骨的吸收[17-18]。

李蔚等[19]以体外分离培养的成骨细胞为观察对象，证明雌二醇在体外可促进大鼠成骨细胞生长和增殖，提高碱性磷酸酶活性，并促进骨矿化物质在骨内沉积。

综上所述，雌激素通过作用于其受体，除了对生殖系统具有调控作用以外，还有其他生物效应，对人体许多系统疾病发挥重要影响。雌激素多种调控通路在中药治疗更年期综合征、抗骨质疏松、预防心血管疾病及对中枢神经系统的保护作用等方面发挥明显作用，因此，加强中药在此领域的相关作用机制研究具有重要意义。

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