中药注射剂不良反应成因研究方法分析

张 娜，朱文涛，王桃柱，桂得权

（北京中医药大学管理学院，北京市 100029）

中药注射剂是20世纪后期发展起来的中药新剂型，具有生物利用度高、作用迅速等特点，在临床急救和治疗重症患者方面有不可替代的作用，经过多年的发展，已成为各医院广泛应用的一类药品。然而，随着中药注射剂的大量开发和使用，关于中药注射剂的药物不良反应（Adverse drug reactions，ADR）报道日益增多，尤其近年来由鱼腥草注射液、刺五加注射液、茵栀黄注射液等引起的严重ADR事件，更使中药注射剂的安全性问题成为社会大众关注的焦点。鉴于此，研究者们从不同的角度对中药注射剂ADR的成因进行了探讨，以期对中药注射剂的临床合理应用和监管提供参考。

目前，关于中药注射剂ADR的成因研究有很多，根据这些研究的角度和方法的不同，大体上可以将其分为3类：中药注射剂ADR成因的实验研究、中药注射剂ADR成因的综述研究及中药注射剂ADR成因的流行病学研究。

1 中药注射剂ADR成因的实验研究

中药注射剂ADR成因的实验研究，旨在通过药学实验，从不同的角度，对可能导致中药注射剂ADR的因素进行分析和推断。

1.1 药物原辅料

研究表明，某些常用的药物原辅料有可能导致中药注射剂ADR的发生，其中关于辅料吐温-80致ADRs的报道最多。雷蕾等[1，2]对吐温-80致ADR进行了较为系统的实验验证，其先分别给予草犬、Beagle犬静脉滴注鱼腥草注射液，后又通过豚鼠过敏反应研究，证实了吐温-80可致过敏反应，且强弱与其浓度有关。

1.2 药物成分

中药注射剂中含有的某些成分在人体代谢过程中产生有害物质，从而直接导致ADR的发生。袁璐等[3]对注射液中鞣质对红细胞及血浆蛋白的相关性进行了研究，证实4种市售注射液均含大量鞣质，能使血浆蛋白沉淀、红细胞变形，而经实验室制得不含鞣质的丹参注射液则无此作用，由此得出丹参及复方丹参注射液的ADR主要由鞣质引起的结论。童路[4]于6年间调查研究了双黄连注射剂的生产使用情况，对导致ADR的3种常用工艺所制注射剂成分进行了鉴别，发现皆含有汉黄芩苷，推测ADR的发生可能与汉黄芩苷有关；再使用改进型工艺对有问题的样品进行返工，得到不含汉黄芩苷的注射剂并使用，未发生ADR，推断双黄连注射剂所致毒性反应与汉黄芩苷有关。

1.3 药物剂量

中药注射剂使用剂量过大，也可能会导致ADR的发生。陈晓玲[5]对所在医院1998～1999年3种剂量注射用双黄连灭菌粉末治疗小儿呼吸道感染性疾病进行了临床观察，对所得数据进行比较，发现超过一定剂量后，随着剂量的加大，疗效无显著增加，ADR发生率却增加显著；而李瑾翡等[6]通过过敏反应实验以及间接酶联免疫吸附测定（ELISA）法对注射用丹参引起ADR的原因进行筛查，也推测出擅自加大用量是ADR事件发生的原因。

1.4 用药配伍

中药注射剂使用前配伍用药选择不恰当，也会导致ADR的发生。丁长玲等[7]通过观察鱼腥草注射液加入不同输液中的微粒变化情况，发现选择与注射剂pH值接近的输液配伍可有效减少进入血液中的微粒数，从而减少ADR的发生，这也从侧面反映配伍输液的pH值也会对中药注射剂的ADR产生影响。

中药注射剂ADR实验研究的特点是：方法和程序设计严谨，在严格、可控的条件下对一个或数个可能影响因素进行干扰，结果可信度高；但该类研究耗时较长，往往需要经过长期的观察和系统的验证才能确定结果。

2 中药注射剂ADR成因的综述研究

中药注射剂ADR成因的综述研究，即对现有中药注射剂ADR病例报告及文献进行查阅、分析，对药物ADR可能涉及到的原因进行综述。通过对现有中药注射剂ADR成因的综述报道进行总结，可将中药注射剂ADR所涉原因分为以下几类。

2.1 药材质量

中药材的质量直接关系到注射剂的质量。目前，药材市场管理混乱，药材质量参差不齐，且受农药、重金属、微生物污染较多，影响注射剂质量，可能导致ADR[8]；同时，中药注射剂在制备过程中易忽视中药材品种复杂、同名异物的现象，导致中药注射剂质量一致性产生差异，也易致ADR[9]；另外，药材有无炮制或炮制方法的不同可直接影响药物药效和毒性大小，尤其是毒性药材的炮制[10]，若加工炮制不规范也易致ADR。

2.2 药物成分

某些中药注射剂的ADR与其所含有效成分有关。冯志英等[11]在其报道中提到双黄连注射剂、鱼腥草注射剂等所含绿原酸具半抗原性，与人血清蛋白结合具高致敏性；清开灵注射剂所含黄芩苷、水牛角对人体有致敏作用；另有部分注射剂含蛋白质、鞣质、不溶性微粒等杂质，代谢时可能与其它药物作用从而导致过敏，如复方丹参注射剂；另外，中药注射剂中某些有效成分如皂苷类成分具溶血性，会引起溶血性ADR。

2.3 制备工艺

中药注射剂制备工艺多简单粗放，且无统一质量标准，质量难以控制，导致批次间质量稳定性差，如复方丹参注射液的ADRs往往发生在个别生产批号，主要是因提纯时去除杂质、鞣质未达到要求。另外，不同制剂工艺的中药注射剂所含毒性成分不同，从而引起不同ADR，如黄芩苷易致敏、汉黄芩苷易致毒，不同工艺生产的双黄连注射液所含黄芩苷、汉黄芩苷不同[8]，导致的ADR也不同。同时，注射剂制备过程中添加的助溶剂、稳定剂、止痛剂等附加剂，也有可能导致ADR的发生。

此外，热原反应也是中药注射剂常见的ADR，目前仍有一大部分制剂工艺较为落后的厂家采用活性炭吸附去热原，导致部分热原未尽除的注射剂进入临床引发ADR[11]。

2.4 仓储运输

中药注射剂在搬运、储藏过程中，若发生碰撞而出现细小的裂纹，或者是由于瓶口的松动而造成漏气，导致微生物的滋生，污染了药液，就会引发ADR。如，2008年的“完达山刺五加案”即是由于注射剂在仓储运输过程中受污染而造成的严重不良事件。

2.5 配伍联用

临床上常见中药注射剂与西药联用，然而某些中药注射剂与西药配伍使用后微粒数增加，可能造成局部栓塞性出血、局部组织发炎等ADR。如，邱葵等[9]就在其报道中提到中药注射剂与维生素C或与喹诺酮类注射剂配伍都易造成微粒数增加，从而导致ADR。另外，中药注射剂在与某些中药配伍时也易引发ADR。刘汉卿[12]报道，甘草与强心苷类药物同时应用时，会提高机体对强心苷的敏感性，易诱发强心苷中毒。

2.6 滴注速度过快

输液速度过快也易导致ADR。如，静脉输注丹参多酚酸盐注射液时，滴速过快会致患者轻度头痛[10]。

2.7 中药西用、误用、超剂量使用

中医讲究辨证施治，中药注射剂在临床上的使用也应遵循该原则。而有调查显示，双黄连、清开灵、穿琥宁等常用中药注射剂大部分在西医院使用，西医师往往不是辨证施治而是“辨病施治”，例如清开灵本应用于热证发热却被误用于寒证发热，易致ADR[13]；另有医师使用中药注射剂时不注意说明书中要求，擅自将肌肉注射给药改为静脉滴注，从而造成不良后果，如有静脉滴注柴胡注射液而致人死亡、静脉滴注羚羊角注射液致人过敏性休克案例。同时，超剂量使用也易致ADR，超过中药注射剂安全使用的剂量范围与浓度范围，随意加大剂量可能造成不良后果[12]。

2.8 个体差异

用药过程中未考虑个体差异也易致ADR的发生。如，具有过敏体质的患者能对很多抗原物质产生过敏反应，发生过敏性休克的频率明显高于无过敏史的患者。另外，不同年龄患者对注射剂的接受度不同，老年人因各器官功能减退，药物经过肝脏代谢能力降低，经过肾脏清除半衰期延长，机体组织及血液中药物浓度会有不同水平的增高，易产生ADR[13]。

中药注射剂ADR成因综述研究的特点是：宏观、定性地对ADR成因进行了界定，对注射剂涉及的各个方面都有所概括，所得成因较为全面；但缺乏一定的方法论的支持，结果可信性不强，稍显不足[14]。

3 中药注射剂ADR成因的流行病学研究

目前常用的研究药物流行病学的方法有：（1）描述性研究，如个例调查、病例报告、现况调查等；（2）分析性研究，包括病例对照研究（回顾性研究）和队列研究（前瞻性研究）；（3）实验性研究，如前瞻性研究等[15]。随着药物ADR监测的发展，药物流行病学被越来越多地用于筛选ADR危险因素、确定ADR原因的研究中，并取得了一定的成效。中药注射剂ADR成因的流行病学研究具体可分为以下2类。

3.1 中药注射剂ADR成因的回顾性调查

即采用回顾性调查，获取与患者信息、ADR信息有关的变量信息，通过主成分分析、逐步Logistic回归、判别分析等多种数理统计方法，对诱发ADR的危险因素进行筛选。如，宋华妮[16]在其论文中引入该方法，对武汉某“三甲”医院2001～2002年使用双黄连注射剂的住院病历进行回顾性调查，利用非条件Logistic回归得出性别、合并用药种数为ADR发生的危险因素；王丽等[17]对421份使用参麦注射液完整住院病历进行了回顾性调查，利用非条件Logistic回归分析得出婚姻状况、合并抗菌药物总数、合并中药注射剂总数是ADR发生的危险因素，提示医师临床谨慎用药。近年来，该方法在中药注射剂ADR研究领域应用逐渐增多，思路已日趋成熟。

3.2 中药注射剂ADR成因的病例-对照研究

即采用病例-对照研究，比较药物ADR病例组与未发生ADR对照组之间对危险因素的暴露情况，通过询问或复查病例档案等方式，收集既往危险因素的暴露史，采用单因素分析、多因素分析等数理统计方法对诱发ADR的危险因素进行筛选。如，陈颖等[18]采用该方法对儿童使用双黄连注射剂发生ADR的危险因素进行筛选，得出合并用药总数是ADR的危险因素，进一步证实合并用药不当是中药注射剂ADR发生的潜在诱因；朱立勤等[19]也对天津某院中药注射剂使用病例进行了病例-对照分析，得出导致中药注射剂ADR的主要原因为用药剂量过大、联合用药等，提出改进处方及护理行为对提高临床用药安全性有重要意义。

中药注射剂ADR成因的流行病学研究是一个刚兴起的领域，其所得结果自然真实，有系统的方法论支持，可以为中药注射剂ADR成因的研究提供重要参考；但其是以大量数据为基础的研究，而我国这种大型数据库仍较为缺乏，不能提供全面的信息，且研究所得结果往往也因非随机、信息精确程度一般等原因而存在偏性。

4 讨论

从对现有中药注射剂ADR成因研究方法的分析中可以看出，关于中药注射剂ADR成因的研究取得了一定的成效，无论是实验研究，亦或是综述研究、流行病学研究，都尝试从各自的角度对中药注射剂ADR的成因进行了探讨，同时也传递出一个信息：中药注射剂ADR的形成与其生产环节、运输仓储环节以及临床使用环节都有着密切的联系。然而，研究中也发现，现有的中药注射剂ADR成因研究仍处于初始的探索阶段，多未成体系，且因本身方法的局限亦或是客观条件的限制导致研究结果难有大的突破，该领域还需要不断的深入探索和更多角度的尝试。

与此同时，笔者也发现，基于中药注射剂ADR的文献研究正在不断的发展，这为中药注射剂ADR成因的研究提供了一个新的角度，即利用数理统计学方法、数据挖掘方法等对中药注射剂ADR文献所含成因研究的信息进行系统整合和深入挖掘，以挖掘出中药注射剂ADR最根本的诱因及其之间存在的联系，并用定量、可视的方式将其表达出来。但该方法是否能为现有研究带来突破，还需要实践来验证。

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