过敏性鼻炎及过敏原免疫治疗机制的研究进展①

王 敏 张 伟 综述 张 罗 审校 （首都医科大学附属北京同仁医院 北京市耳鼻咽喉科研究所耳鼻咽喉头颈科学教育部重点实验室,北京 100730）

过敏性鼻炎及过敏原免疫治疗机制的研究进展①

王 敏 张 伟 综述 张 罗 审校 （首都医科大学附属北京同仁医院 北京市耳鼻咽喉科研究所耳鼻咽喉头颈科学教育部重点实验室,北京 100730）

过敏性鼻炎（Allergic rhinitis,AR）是鼻科临床的常见病,虽然不至危及生命,却严重影响了患者的生活质量,并且与鼻窦炎、耳炎、呼吸道感染和哮喘等多种疾病的发生密切相关。AR的治疗方法主要包括避免接触过敏原、药物治疗和过敏原特异性免疫治疗（Allergen immunotherapy,AIT）三种。避免过敏原接触是首选的方法,但很多情况下无法完全避免;抗炎为目的的药物治疗是常用的治疗方法,但往往只是对症治疗且患者不能很好耐受;AIT疗法是目前唯一能够控制AR自然进程的治疗方法,这种疗法具有很多优点,如临床疗效持久、停药后药效仍能维持数年、预防新的异位变态反应、延缓AR发展成哮喘的过程以及减少药物的使用等,因此AIT疗法在AR治疗中备受关注。本文简要介绍AR发病的免疫学机制,以及AIT疗法对其的免疫调控机制的研究进展。

1 AR发病的免疫学机制

AR为典型的Ⅰ型变态反应,是发生在鼻黏膜的一种Th2偏离性慢性炎症反应。暴露于过敏原后,鼻黏膜部位的不成熟树突细胞（dendritic cells,DCs）对过敏原进行捕获和提呈,随后DC细胞活化Th0细胞向Th2细胞分化。Th2细胞主要分泌 IL-4、IL-5、IL-9和IL-13等细胞因子,这些Th2因子作用于嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞后产生多种效应。另外,Th2细胞能够促进B细胞合成过敏原特异性IgE,这些IgE与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的高亲和性IgE受体结合。当患者再次暴露于此种过敏原时,过敏原可迅速与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的IgE结合,导致IgE发生桥联,靶细胞膜变得不稳定,脱颗粒释放组胺、前列腺素、白三烯、血小板激活因子以及Th2细胞因子等多种炎性介质,从而迅速引起鼻堵、喷嚏和流涕等症状。上述为经典的Th1/Th2平衡学说。调节性T细胞（regu latory T cells,Treg）和Th17细胞的发现对经典Th1/Th2平衡学说进行了完善。近期DC细胞、Treg细胞和Th17细胞在AR发病中的作用受到较大关注。

1.1 DC细胞 DC细胞是机体功能最强的专职抗原递呈细胞,分为髓样树突细胞（myeloid dendritic cells,mDCs）和浆细胞样树突细胞（plasmacytoid dendritic cells,pDCs）两个亚群。mDCs又称 DC1,表面标志为CD11C+,主要识别细菌性病原体,Toll样受体（Toll-like receptor,TLR）表达谱为TLR2和TLR4,释放的效应因子主要为IL-12、TNF-α和IL-6;pDCs又称DC2,表面标志为CD123+,主要识别病毒性病原体,TLR表达谱为TLR7、TLR8和TLR9,是Ⅰ型 IFNs的主要来源,能够引起IFNα相关Th1样反应。

DCs对Th0向Th1和Th2细胞的分化具有双向调控作用,在AR患者中,DC细胞促进Th0向Th2细胞方向分化。那么,在Th2细胞所致AR中发挥重要作用的是pDCs还是mDCs?针对这一问题的解释目前存在两种观点。一些学者支持pDCs在AR的发生中起了重要作用。因为,pDCs除了表达天然免疫受体TLR9还表达高亲和性的获得性免疫受体FcεRI（IgE 受体）,而TLR9和 FcεRI体外介导的反应互相对抗[1,2],TLR9反应下调pDCs FcεRI受体的表达,而IgE受体刺激剂预处理的pDCs TLR9表达降低且IFN-α的分泌减弱,表明pDCs可能是Th1/Th2免疫轴中的关键细胞。另外,AR患者中发现鼻黏膜pDCs数目显著升高,且pDCs细胞TLR9依赖的天然免疫刺激性IFN-α生成功能受损,而pDCs的这种功能损伤与过敏状态正相关,与pDCs表面获得性免疫受体FcεRI的表达负相关[3,4]。另有一些学者支持mDCs在AR的发生中起了重要作用。KleinJan等[5]发现AR患者鼻黏膜CD11c+DCs（mDCs）细胞数显著高于健康对照,而pDCs水平未见显著升高,且AR患者mDCs表现出更加成熟的细胞表型CD86;另外,在卵白蛋白（ovalbumin,OVA）诱导的小鼠AR模型中观察到mDCs在鼻部嗜酸性粒细胞炎症处聚集,将mDCs条件性去除后,OVA致敏小鼠鼻腔再次暴露于OVA后未诱导出嗜酸性粒细胞的增多,且未促进OVA特异性IgE水平和Th2细胞因子的产生,但是用OVA冲击的mDCs鼻内致敏小鼠后能够诱导嗜酸性粒细胞增多和Th2细胞因子的产生,由此推断mDCs在Th2细胞所致AR中起了重要作用。作者认为研究结果的不同可能与研究对象的选择不同有关,常年性慢性鼻炎症反应与季节性急性鼻炎症反应在抗原呈递的机制方面可能存在不同。

1.2 Treg细胞 Treg细胞是一群具有免疫抑制功能的T细胞,主要通过IL-10或TGF-β细胞因子及细胞间接触对多种细胞产生下调效应,以调节Th1/Th2平衡,诱导免疫耐受的出现。Treg细胞是近期发现的一群新的T细胞亚群,对Treg细胞的认识经历了三个阶段。最初认为CD4+CD25+细胞为Treg细胞。随后人们发现CD25抗原缺乏特异性,在许多活化的T细胞上也有表达,而Foxp3特异性表达在Treg细胞上,进而将 CD4+CD25+Foxp3+做为Treg细胞的表面标志。随着研究的深入,人们进一步发现Treg细胞分为多个细胞亚群,主要包括天然Treg、分泌IL-10的Treg（Tr1）和分泌TGF-β的获得性Treg（Th3）。

AR患者存在Treg细胞介导的免疫耐受功能缺陷。表现在患者血清IL-10水平显著低于正常对照且与血清总IgE水平负相关[6];AR小鼠脾单个核细胞Foxp3mRNA的表达显著减少且外周血CD4+CD25+Foxp3+Tregs（天然Treg）比例显著降低[7];随访两年后仍然维持单一过敏状态的儿童AR患者,其IL-10和IFN-γ水平明显高于多重过敏儿童[8]。但是,与上述结果不同[7],Han等[9]发现AR患者外周血单个核细胞（Peripheral blood mononuclear cells,PBMC）中CD4+CD25+Foxp3+Tregs细胞数目和功能与正常对照并无显著差别,而PBMC中过敏原特异性IL-10+IL-4-CD4+Tr1细胞的比率降低,并且与临床症状指数负相关。因此提示不同过敏原种类和不同疾病状态的AR中可能是不同的Treg亚群发挥了作用。

1.3 Th17细胞 Th17细胞是近期发现的另一群新的细胞亚群。最近,Nature[10]、Science[11]、Hepatology[12]等刊物接连刊登Th17细胞的相关研究,Th17细胞作为免疫系统的重要组成部分越来越受到人们的重视。Th17细胞表达的细胞因子、生物学功能和分化过程完全不同于Th1和Th2细胞,主要分泌细胞因子IL-17、IL-17F和IL-22,这些细胞因子的共同作用体现为动员、募集及活化中性粒细胞。IL-17是Th17细胞分泌的主要效应因子,又称IL-17A,十多年前从活化的T细胞中发现,相关的细胞因子包括IL-17B、C 、D、E（又称 IL-25）和 F,这些细胞因子共同构成了IL-17细胞因子家族。

正常情况下,Th17细胞参与中性粒细胞介导的前炎症反应;然而过量的Th17细胞容易导致自身免疫病和哮喘等多种疾病的发生。最早人们只在病毒性鼻炎患者鼻分泌物中检测到IL-17的浓度升高,而在AR患者中未检测到IL-17浓度的升高[13]。但是,近期很多研究表明Th17细胞在AR的发病中也起重要作用。AR患者鼻腔灌洗液中IL-17水平明显升高,且AR患者鼻过敏原激发后的诱导痰中IL-17的分泌也显著增高[14,15]。Ciprandi等[16]首先对桦树单一过敏性AR患者非花粉季节血清IL-17水平进行了观察,只在最严重的AR患者中检测到IL-17。Ciprandi等[17]进一步对AR患者花粉季节血清IL-17水平进行观察,发现花粉季节的IL-17水平与患者临床症状、药物使用及外周嗜酸性粒细胞明显相关,提示血清IL-17水平可作为过敏反应严重程度的标志。近期,Ciprandi等[18]从细胞水平也证实了Th17细胞在AR中的作用,发现AR患者PBMC中IL-17+T细胞的比率明显高于正常对照,且PBMC体外用特异性的抗原扩增后IL-17+T细胞的比率同样高于正常对照。

尽管现有研究提示Th17细胞参与了AR的发生,但仍有很多问题尚不清楚。例如,IL-17F是Th17细胞分泌的另外一种与IL-17非常相近的细胞因子,但已有研究显示IL-17F与IL-17在功能上有一定区别,而目前Th17细胞在AR中作用的研究多集中于IL-17的研究,那么IL-17F在AR发病中是否起了作用,其作用与IL-17有何区别?另外,AR是一种Th2反应,而Th17细胞参与了AR的发生,那么Th17细胞与Th2细胞是如何相互作用的?这些问题都有待进一步研究。

AR的发病是包括DC细胞、Treg细胞、Th2细胞和Th17细胞在内的多种细胞功能失调的结果,这些细胞间互相作用,互相调节,共同构成了一个复杂的网络。

2 AIT治疗对AR的免疫学调控机制

AIT疗法,又称脱敏疗法或减敏疗法,主要通过对过敏原免疫应答的多个步骤进行调节来诱导免疫耐受的出现。AIT治疗根据给药途径不同分为皮下免疫治疗（Subcutaneous immunotherapy,SCIT）、舌下免疫治疗（Sublingual immunotherapy,SLIT）、口服和鼻局部免疫治疗。AIT治疗的应用已有上百年的历史,皮下途径是一种传统的给药方式,而舌下途径是近期出现的给药方式,口服或鼻局部给药目前尚很少应用。

2.1 SCIT治疗对AR的免疫学调控机制 SCIT治疗在本质上能够调节AR患者的Th1/Th2平衡,减弱Th2反应使其向Th1方向倾斜[19,20]。

SCIT治疗能够调节AR患者趋化因子受体的表达。过敏性炎性反应中Th2细胞向黏膜部位的归巢受趋化因子受体表达的影响。Francis等[21]探讨了AR患者SCIT治疗前后PBMC不同趋化因子受体表达的变化,结果发现治疗前CCR3+CD4+T细胞数在AR患者中明显增高,这类细胞具有Th2细胞表型,并且能够促进过敏原特异性反应,而SCIT治疗后CCR3+CD4+T细胞数显著降低。

DC细胞在Th2细胞介导的炎性反应中起重要作用,SCIT治疗能够调节AR患者DC细胞的反应。SCIT治疗后AR患者受损的pDC细胞TLR9介导的天然免疫功能得到恢复[22]。

SCIT治疗后AR患者Treg细胞的功能增强。研究发现AR患者SCIT治疗后体外过敏原诱导的PBMC细胞IL-10mRNA表达明显增高,PBMC中IL-10+CD4+T细胞比例也显著增高,且IL-10集中表达于CD4+CD25+T细胞[19,20]。尽管很多研究证实AR患者SCIT治疗能够诱导Treg细胞和影响Th1/Th2平衡,这些研究通常只对治疗的第一年进行了观察。Nieminen等[23]对SCIT的长期疗效进行了观察,发现AR患者SCIT治疗后三年患者PBMC用特异性过敏原刺激后IL-18和IL-10的表达仍然显著增高,而IL-5的表达只在治疗后的第一年短暂降低,进一步证实诱导的Treg和Th1型反应在SCIT治疗后长达三年仍然存在,而Th2反应只在治疗的早期短暂降低。

SCIT治疗还能对AR患者的Th17细胞反应进行调节。IL-23能够促进Th17细胞的活化,转录因子RORγ能够调节Th17细胞的分化,Th17细胞活化后能够诱导IL-6的分泌,而近期研究发现AR患者治疗前外周血Th17细胞比例、RORγmRNA表达、以及血清IL-6、IL-17和IL-23水平均明显上调,SCIT治疗能使上述指标明显下调,鼻用糖皮质类固醇治疗对此没有作用[24]。

SCIT治疗后AR患者血清抗体类型也发生改变。AR患者SCIT治疗后血清过敏原特异性IgE显著降低,而过敏原特异性的IgG1和IgG4保护性抗体显著增加,且过敏原特异性的IgA抗体也显著增高[25,26]。IgG是一种保护性抗体,目前认为IgG可能通过两种效应发挥保护作用。一种效应是抑制过敏原诱导的IgE依赖性组氨释放。桦树花粉诱导的IgE介导的嗜碱性粒细胞组胺的释放能被接受桦树花粉免疫治疗患者血中的IgG抗体抑制,然而将嗜碱性粒细胞表面的IgG受体FcgRII用中和性抗体封闭后不能阻止这种抑制作用,提示这种抑制作用与FcgRIIb介导的信号转导通路的抑制无关,可能是IgG与IgE竞争性结合过敏原的结果[27]。另一种效应是抑制IgE介导的过敏原提呈。

总之,现有研究结果显示SCIT治疗能够对AR患者趋化因子受体的表达、血清抗体类型、DC细胞、Treg细胞和Th17细胞反应等多个免疫步骤进行调节,但SCIT治疗诱导免疫耐受过程发生的最关键的结点性环节目前还不清楚,这一问题的解决将对治疗靶点的寻找具有重要意义。

2.2 SLIT治疗对AR的免疫学调控机制 目前对SLIT治疗机制的了解不如SCIT透彻,但现有研究显示两者有本质的相似之处,SLIT治疗同样能够调节AR患者的Th1/Th2平衡,治疗后Th1反应增强,Th2反应减弱[28,29]。SLIT治疗也能增强AR患者Treg细胞反应,表现为AR患者SLIT治疗后过敏原诱导的PBMC细胞IL-10生成显著升高,且伴随特异性T细胞增殖的减弱,IFN-γ生成的显著增高和血清特异性IgE抗体的显著降低[30];过敏原诱导的PBMC细胞 IL-10 mRNA的表达显著增高,且与 TGF-β mRNA的表达正相关,与 IL-5 mRNA的表达负相关[29];血清 TGF-β水平显著升高,且 TGF-β水平与治疗后症状的改善和药物使用情况明显相关[31];过敏原诱导的PBMC细胞FOXP3mRNA表达显著高于安慰剂组和治疗前,并且在整个研究群体中FOXP3 mRNA的表达与IL-10mRNA和TGF-βmRNA的表达正相关[32]。SLIT治疗也能调节AR患者IL-17反应。尽管Ciprandi等[31]未观察到SLIT对AR患者血清IL-17的影响,但Nieminen等[32]发现SLIT治疗两年后症状用药指数（Symptommedication score,SMS）较高的AR患者其PBMC过敏原诱导的IL-17mRNA表达显著增高,并且在整个治疗群体中SMS与IL-17 mRNA的表达也存在明显的正相关,提示IL-17mRNA的表达可能与SLIT疗效不佳有关。另外,研究显示AR患者高剂量过敏原SLIT治疗后血清特异性IgG4水平也显著升高[33]。

尽管SLIT与SCIT治疗只是给药途径不同,但两者表现存在一定差别。其中比较明确的是SLIT治疗由于很少引起全身不良反应而有更好的安全性;另外,尽管标准化抗原的缺乏使得两者疗效的比较存在很大难度,现有研究提示SLIT疗效可能要弱于SCIT。两者表现的这些差异提示SLIT治疗与SCIT治疗对免疫系统的影响在相似的基础上必然存在不同,而目前两者机制差异的研究还较少,还有待进一步探讨。

总之,AR的发病是多种免疫细胞功能失调的结果,AIT疗效的发挥与对这些功能失调的免疫细胞的调节有关。尽管AR和AIT免疫机制的研究有了很大进展,但免疫系统是一个复杂的网络系统,目前仍有很多关键问题尚不清楚。AR免疫机制和AIT治疗的免疫调控机制的深入研究有助于AR的预防、诊断和治疗。

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[收稿2010-06-09 修回2010-08-03]

（编辑 倪 鹏）

R392

A

1000-484X（2010）12-1137-04

10.3969/j.issn.1000-484X.2010.12.020

①本文为国家自然科学基金（30872846）和北京市教委重点项目（KZ200910025008）

王 敏（1974年-）,女,医学博士,助理研究员,主要从事免疫学和干细胞学研究;

及指导教师:张 罗（1969年-）,男,医学博士,主任医师,博士生导师,主要从事过敏性鼻炎和鼻呼吸生理学研究,E-mail:luozhang@trhos.com。

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