外用制剂及其包装材料研究进展

严 佳，钟桂香，贺全山

(中国人民解放军南京军区福州总医院药学科，福建 福州 350025)

外用制剂是指除口服、注射以外的外用给药制剂，特点是给药方法简便、患者顺从性好。其优势在于给药途径不通过胃肠道，减少了对胃肠道的刺激，避免了肝脏的首过效应和胃肠道的破坏作用;不通过注射给药，减少了患者的痛苦;既可发挥局部治疗作用，又可透过皮肤或黏膜达到全身治疗的目的。因此，外用制剂的研究开发日益受到重视。现就外用制剂及其包装材料的研究进展综述如下。

1 新型外用制剂

1.1 巴布剂[1]

巴布剂是一种科技含量高、使用方便的新型外用贴敷剂，最早应用于日本。近年来，随着医药工业的不断发展，巴布剂在我国医药市场上逐渐得到了更广泛的应用，以其载药量大、透皮效果好、药物成分可测、质量可控、透气性好、皮肤刺激性小等特点，成为理想的透皮给药载体。

1)特点

巴布剂相对于传统贴膏剂具有独特的优点:生物利用度高，可避免胃肠道中pH及酶等引起的药物降解和肝脏的首过效应;载药量大，适合于中药多组分、大剂量的用药特点;基质含水、甘油、山梨醇等保湿成分，可迅速使皮肤角质层细胞水化，滋润皮肤，有利于活性成分经皮吸收;一次用药可使药物长时间以恒定的速率进入体内，起到长效、缓释的作用;可控制药物进入体内的速率，维持平稳的血药浓度，降低了毒副作用;适用范围广，可用于水溶性或脂溶性药物、中药材(粉末)及中药提取物等;贴敷舒适，对皮肤的生物相容性、亲和性好，透气，揭下无疼痛感，皮肤无残留，接触汗液不发黏(交联型)，不污染衣物，可反复揭贴，对黏性影响小，对皮肤无刺激性及致敏性;使用方便，可以根据应用部位的面积大小切割成适当的尺寸，方便调整用药剂量，可随时使用或停止药物治疗;作用持久，在温度、湿度变化的储藏条件下软硬适宜，不变质，稳定性高;生产工艺简单，适合工业化、自动化生产，无“三废”产生，不使用汽油和其他有机溶剂，这样既避免了中药中挥发性成分在生产过程中的损失，保证了药效，又减少了对环境的污染。

2)基质组成

基本结构:背衬层，又称支持层或底材，主要起膏体的载体作用，一般选用人造布、无纺布等;膏体层，即基质和主药部分，具有适宜的黏附性，能黏附于皮肤上，以达到治疗目的;保护膜，即膏体表面的覆盖物，一般选用聚丙烯及聚乙烯薄膜、玻璃纸、聚酯等。

材料组成:(1)粘着剂。是巴布剂产生黏性的主要物质，有天然、半合成和合成高分子材料3大类，常用的有海藻酸钠、西黄耆胶、玉米淀粉、明胶、甲基纤维素和羧甲基纤维素及钠盐、聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等。(2)保湿剂。常用的有甘油、聚乙二醇、山梨醇、丙二醇、丙三醇等，也可以用其混合物，解决保水、保湿性是巴布剂制备中的重要环节。(3)无机填充剂。是巴布剂成型的关键，用量一般为基质的20%以上。常用的填充剂有微粉硅胶、碳酸钙、高岭土、皂土、二氧化肽、氧化锌等，其中高岭土在基质配方中应用范围较大，可吸附挥发性药物，对巴布剂的性状可产生重要的影响。(4)透皮促渗剂。目前多采用二组分系统，即由一种亲水性分子和另一种亲油性分子共同组成，对药物渗透有较好的协同作用。常用透皮促进剂主要包括天然促透剂(如萜类、精油及内酯等)、合成促透剂(如二甲基亚砜、氮酮、薄荷油、冰片、桉叶油等)。由于氮酮能促进大多数疏水性和亲水性化合物的透皮吸收，近年来的使用相对普遍。(5)附加剂。包括湿润溶解剂、表面活性剂、收敛剂、交联剂、清凉剂等，如樟脑、薄荷脑的加入增加了巴布剂在使用时的清凉感等。此外，防腐剂、抗氧化剂等也可以适量加入，其用量和类型取决于是否影响药物的控制释放和皮肤的刺激性。

3)应用展望

随着医学研究的不断深入，巴布剂的研究已经步入了一个新的阶段。调查发现，中药巴布剂的研究和应用多集中在软组织挫伤、跌打损伤、肌肉痛、关节痛、骨折、变形性关节炎、肩周炎等外伤和骨疾病方面的治疗，具有良好的市场前景和经济效益。此外，根据中医内病外治的理论，还可应用巴布剂治疗内科疾病，如肝病、心血管疾病、痛经、急性前列腺炎等。

1.2 凝胶剂

凝胶剂是指药物与能形成凝胶的辅料制成的均一、混悬或乳剂型的乳胶稠厚液体或半固体制剂。凝胶剂作为新型药物制剂，广泛用于缓释、控释及脉冲释放等新型给药系统，可分为全身用凝胶剂和局部用凝胶剂两类[2]。局部用凝胶剂按作用部位可分为皮肤用、口腔用、眼用、鼻用、阴道用、直肠用等，由于具有良好的生物相容性，可缓释、控释药物，制备工艺简单而形状美观，易于涂布使用，局部给药后易吸收、不污染衣物，稳定性较好，近年来成为局部外用制剂的研发热点。以下介绍局部药用凝胶剂的类型、基质[3]。

凝胶剂的基质要具有一定的塑性流变学性质，以使制剂具有适宜的涂展性和挤出性能，因此凝胶基质的选择非常重要。局部药用凝胶剂基质的选择要求是:外观光滑，透明细腻;稠度、黏度适宜，易于涂布;性质稳定，与主药不发生配伍变化;不妨碍皮肤的正常功能，具有良好释药性能;安全性好，局部无刺激性等。局部药用凝胶剂的处方组成复杂，基础材料是处方的重要组成部分，其主要作用是促进凝胶体的形成。增加凝胶的黏度，可使给药系统更加稳定。不同的基础材料组成的不同制剂，产生的临床作用有可能不同，因此需选择合适的基础材料，制成合理的制剂。现将目前国内外凝胶剂常用的基质类型及基础材料介绍如下。

1)亲水性凝胶及材料

亲水性凝胶由天然或合成的高分子物质聚合而成，是由于亲水性凝胶中亲水基—OH，—COOH，—CONH，—CONH等的存在，使亲水性凝胶在生理温度、体内pH及离子强度下，可吸水膨胀10% ～98%。同时，亲水凝胶在生理条件下不溶于水，在骨架中保留相当一部分水分。亲水性凝胶具有优良的理化性质和生物学特性，可控制药物释放，并具有生物相容性、生物黏附作用和生物可降解等特性。这一类基础材料目前采用得最多。

卡波姆(carbomer，Cb):Cb是丙烯酸与烷基蔗糖交联而成的一旋丙烯酸聚合物，是目前应用较广泛的一种高分子物质。Cb易溶于水，形成pH约为3的酸性胶体溶液，加入碱(如三乙醇胺)可中和成透明、稠厚的凝胶，在pH为5～10时形成的凝胶黏度最大。本品对人安全，无刺激性、过敏性或变态反应，且与皮肤有良好的耦合性。当pH和浓度合适时，对眼、鼻黏膜等均无刺激性。以Cb为基质的凝胶剂具有释药快、易涂展、无油腻性、对皮肤和黏膜无刺激性、药膜附着性和均匀性好、干燥快、易洗脱、不污染衣物等优点。

海藻酸钙(calcium alginate):是由亲水性胶态多聚糖海藻酸与氢氧化钙或碳酸钙反应制得，其凝胶小球溶胀受pH的影响，可防止酸敏感性药物在胃中被降解;小球粒径约1 mm，可防止药物局部速释。另外，凝胶小球制备不需有机溶剂。模型药物选择广泛，包括酸敏感性药物、疏水性药物、阳离子药物、大分子药物、酸性药物及细胞、组织。海藻酸钙溶液对皮肤和黏膜无刺激性，较安全。

泊洛沙姆(poloxamer):是一类非离子表面活性剂，由聚氧乙烯和聚氧内烯组成，分子量大的同系物可在水溶液中形成凝胶，最早由美国Wyandotte公司生产，商品名为普朗尼克(pluronic)。

甲壳胺:是一种含氨基多糖的天然高分子物质，是由甲壳素经化学修饰即部分脱乙酰基后的衍生物。由于甲壳素的主要来源是海洋生物如蟹、虾等甲壳，因此来源丰富。使用甲壳胺及其衍生物制成的凝胶剂，具有胶体及膜层更稳定，能加快难溶性药品的溶出，可促进药物皮肤吸收及有利于创口愈合等优点。

除上述几种亲水性凝胶基质材料外，常用的还有微晶纤维素、甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素钠(CMC－Na)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、丙烯酸树脂、甘油明胶、果胶、树胶、琼脂等。

2)亲脂性凝胶

亲脂性药用凝胶常由低分子有机化合物如烃类、脂肪醇类等聚合而成，具有安全、无毒、可生物降解、对皮肤刺激性小等特性。

3)乳剂型凝胶

乳剂型凝胶含有水、油、凝胶基质及表面活性剂，其药时曲线下面积(AUC)比亲水性凝胶及喷雾剂显著提高。

1.3 泡沫剂[4]

药用泡沫剂(foam)是含有一种或多种活性成分，通过启动阀门喷出，以气体为介质的含药液体和(或)固体物质的细分散体。泡沫剂使用方便，密度小，较其他外用制剂更容易分布于表皮。目前国外已上市的泡沫释药系统主要药物品种有皮质激素类药、消毒药、抗真菌药、消炎药、局部麻醉药、皮肤洗涤剂和防护剂等。泡沫剂中含有疏水性溶剂，可起到润滑皮肤作用;还可含水溶性、油溶性和混悬的活性成分;泡沫剂易扩散，可治疗大面积患处，如臂、腿和乳房等。由于泡沫可有效地分布于皱襞和皱纹内，因而泡沫剂不需额外地涂擦活性成分即可均匀地分布和被吸收。

1)性质

与其他外用制剂不同，泡沫剂依赖于容器、阀门的安装和揿压式抛射剂的功能，借助于适当的基质载体释药。不难看出，这是泡沫剂最主要的缺点:抛射剂技术对生产而言相对复杂和费用大，因而增加了药品成本。此类制剂尽管有许多优点并且易被患者接受，但其主要缺点限制了其在药物品种上的广泛应用。泡沫剂与软膏、乳膏或洗剂不同，将药物分布于皮肤上可忽略机械穿切力，这对于治疗皮肤严重炎症显示了突出的优点。例如，对晒伤病例要将制剂有效地涂布于皮肤上可能引起疼痛或炎症加重，而含氢化可的松的泡沫剂在欧洲已成功地用于治疗中度至严重晒伤，就是基于泡沫剂的“最小接触”和释药方便;而且，当用于诸如头皮等多毛区时，此种制剂泡沫破裂快，易通过毛干进入角质层，使用的方便性类似于洗剂和用于头皮的溶液剂，可增加患者用药的顺应性。泡沫释药系统为饱和溶液，可达到最大浓度梯度和最大热动力学活性，适宜作为局部用释药系统。

2)处方

药物:可用于制备外用泡沫释药系统的药物包括抗菌药物(如四环素、半合成青霉素、喹诺酮、氟喹诺酮、大环内酯抗生素和甲硝唑等)、抗真菌药(如咪康唑、酮康唑和特比萘芬等)、抗病毒药(如阿昔洛韦)、皮质激素类药(如戊酸倍他米松和丙酸氯倍他索等)、局部麻醉药(如利多卡因和普莫卡因等)、除虱药(如除虫菊酯)、驱虫药(如二乙甲酰胺)、抗癌药(如氟尿嘧啶)、生发药(如米诺地尔)、皮肤消毒药(如氯己定、聚维酮碘和六氯酚等)和护肤药等。

疏水性溶剂:其在室温呈液体状，可选用矿物油、植物油等，用量通常为5% ～50% ，因处方而异。

表面活性剂:其用于改变处方中油和水的表面性质，有助于形成乳剂，可选用阳离子、阴离子、等电点和两性表面活性剂或它们的混合物。

泡沫赋形剂:可选用15碳及其以上的脂肪醇，如十六烷醇和十八烷醇或其混合物。另一类泡沫赋形剂可选用16碳及其以上的脂肪酸，如十六烷酸、十八烷酸、二十烷酸、二十二烷酸和二十八烷酸等。选用至少含1个双键的脂肪醇或脂肪酸为佳。泡沫赋形剂可包括脂肪醇、脂肪酸和羟基脂肪酸及其衍生物的混合物，用量占基质载体的 0.4% ～2.5%。

凝胶剂:可选用天然聚合物(如海藻酸钠、黄原酸胶、卵白蛋白、淀粉和改性淀粉等)或半合成聚合物(如羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和卡波姆等)，用量为制剂总量的0.1% ～5.0%。

3)国外已上市的泡沫剂品种

目前国外已上市的泡沫剂品种主要有，治疗寻常痤疮的磷酸克林霉素泡沫剂，抗真菌和抗菌药物治疗脚癣的十一烯酸酯泡沫剂，治疗炎症和瘙痒等皮肤病的戊酸倍他米松和丙酸氯倍他索等皮质激素泡沫剂，以及皮肤消毒的醋酸氯己定泡沫剂等。

2 外用制剂的包装材料

药用包装是药品的组成部分，最基本也是最重要的原则是必须符合所包装药品的质量要求，尤其应保证其安全性和使用方便、可靠。现代的包装材料正在往智能化、先进化方向发展。

1)药用塑料瓶[5]

高密度聚乙烯:密度为 0.935 ～0.965 g/cm3)，质轻、无毒、无色、无臭、无味、化学稳定性好，不受强酸、强碱和多数溶剂的影响，耐磨性耐寒性和阻湿性能也较好，且有足够的强度、刚度及抗冲击性，加工也很容易，适合吹塑中空制品，可加入一定量的低密度聚乙烯和线型聚乙烯以调节加工和使用性能。

聚丙烯:无毒、无味、无臭、无色，密度为 0.900 ～0.915 g/cm3，是最轻的塑料品种之一。其具有优良的力学性能，屈服强度、抗张强度大，硬度高，弹性和抗应力破裂性能优越，化学稳定性好，耐强酸、强碱和大多数有机物，气密性、水蒸气阻隔性优良，熔点高达170℃，特别适合高温消毒灭菌，是一种优良的制造药用塑料瓶的塑料材料，也可加入聚乙烯共混使用，以满足要求。

聚酯树脂(PET):无色、透明、无毒、无臭、无味，化学稳定性好，对氧气、水蒸气阻隔性好，对气味阻隔性也好，且抗张强度大、耐低温性能好，是用于药用塑料瓶的极佳材料。

2)药用铝管[6]

药用铝管可分为软质铝管和硬质铝罐两种。软质铝管也称为“软管”，是经过软化处理，用于包装霜剂、油膏剂、眼药膏等剂型的容器;而硬质铝罐则是未经软化处理的，用于包装如泡腾片、药片、胶囊、喷雾剂等剂型的容器。这两类容器均用纯铝制品作(铝含量不得低于99.5%)，铝材来源广，具有金属所特有的优良性能:良好的遮光性和气密性，完全能满足药品的特殊要求:易于回收处理，不会对环境产生污染，符合环保理念。无论软管和硬罐，均是直接接触药品而且不经清洗处理直接使用的包装材料，在药品管理规范中归入一类产品。

软管:软管的生产、应用和发展历史比较长，已历经3代的更替。第1代产品是铅锡软管(严格地说应该是铝管的前身)，铅对人体会产生严重的伤害，而锡资源又较少，故早已被市场淘汰。第2代是铝制软管，其密封性差，无法隔绝药物与空气的接触，裸露的铝材与药物极易发生化学反应，直接涉及药品的安全性，因而此类产品在国外早已杜绝，国内正在迅速减少，逐步为第3代产品取代。国家食品药品监督管理局已作出规定，铝管必须有内涂层、薄顶封膜、印刷和尾涂层，也就是更新换代的第3代产品。第3代铝管的技术水平与第2代产品相比有本质上的区别和提高，它具有薄顶封膜和尾处的密封涂层，可确保药品在贮存期内不与空气接触且不会有任何泄漏和干涸现象，内壁涂层能有效隔离药物与金属铝的直接接触，为药品在有效期内的药效和安全性提供了可靠保证;多色种印刷技术(国外最多可达8色，国内一般4～8色)使外表更显美观。近年来还开发了带塑料保洁头的铝管和带保洁头的尖嘴眼药膏管，可避免因螺纹口磨擦而生产铝材发黑的现象，有效提高药品的清洁度和用药的安全性。随着非处方药(OTC)的上市，第3代铝管产品的优良性能更贴近和符合消费者的需求和市场的发展，应用前景广阔。市场上应用很广的铝塑复合管，因外表美观而广泛用于日化行业。但对于是否适用于药品包装的问题，业内人士普遍认为对于药品的特殊要求复合管有明显的缺陷，因为除了环保原因，复合管至今未能有效解决“回弹”现象，外界空气也就乘虚而入。

硬质铝罐:硬质铝罐同样以其相同于软管的优良特点而在国外大量应用。国内原先在硬罐制作和应用方面基本是空白，一般由玻璃或塑料代替，但近年来由于中外合资制药企业的发展，也已有用进口设备生产的铝质药片和喷雾剂罐，并开始大批量使用，从而提高了药品的安全性和美观性，也提升了药品的档次，已有批量产品打进了国外市场。随着市场需求和剂型的扩展，以及消费者需求层次的提高，硬制铝罐的市场前景非常乐观。

3 市场展望

外用制剂在临床上应用广泛，对于一般常见的外科、皮肤科、妇科等疾病仍是首选。近年来，美国食品药品监督管理局(FDA)新批准上市了多个外用制剂新剂型，如酒石酸卡巴拉汀透皮控释贴剂[7]、雌二醇透皮喷雾剂、芬太尼口腔黏膜贴片[8]等。此外，随着科学的发展、人们生活水平提高，外用美容化妆品市场潜力巨大。外用制剂在军队平、战时也可发挥很大的作用，可用于官兵的防晒、防冻、防蚊虫叮咬、抗辐射、抗海水浸泡等诸多方面，值得研究。

[1]周彩明，封 棣，肖进进，等.新型药物载体－巴布剂[J].中国计划生育学杂志，2007，15(2):120－122.

[2]高正华.国内外药物凝胶剂研究进展[J].中国药房，2001，12(11):691－692.

[3]何琪莹.局部药用凝胶剂的研究进展和新应用[J].中国药物与临床，2006，6(5):384－387.

[4]黄胜炎.外用泡沫释药系统[J].上海医药，2005，26(11):514－517.

[5]林锡方，郑文学.浅谈药用塑料瓶的生产[J].塑料包装，2006，16(1):31－35.

[6]朱五华.药用铝管的发展和应用[J].上海包装，2004(2):16－17.

[7]黄胜炎.外用制剂市场新品[J].世界临床药物，2004，25(2):124－128.

[8]黄胜炎.国内外新批准上市的药物新制剂新剂型[J].中国制药信息，2007，23(1):17 －19.