炎症与动脉粥样硬化的新视野

李建军

心血管疾病是目前西方国家引起死亡的主要原因,这一状况在将来相当长的时间内仍持续存在。而在心血管疾病中,动脉粥样硬化性疾病是引起死亡的最主要的原因。因此,积极开展相关机制的研究对于其防治具有重要意义。

动脉粥样硬化是一种多因性疾病,涉及到基因、环境、代谢等多种因素,尽管人类就该疾病进行了长期的探索与努力,但人们对动脉粥样硬化性疾病的病因学方面的认识仍然不足。新近的大量基础与临床研究结果提示,动脉粥样硬化的发生与发展与炎症有关,未来对该疾病干预的两大重要病理生理机制系脂代谢异常与炎症。因此,动脉粥样硬化发生的炎症和免疫学说已引起心血管学界的高度重视[1]。

事实上,大量证据表明炎症在动脉粥样硬化发生、发展和演变过程中起着重要作用。源于动物和人类的研究资料表明,在动脉粥样硬化性疾病的不同临床过程中,炎症与其发生和发展的所有阶段有关,且参与了动脉粥样硬化性疾病不同表现形式的发生与发展。

炎症是动脉粥样硬化性疾病的基本特征。同时,亦是动脉粥样硬化性疾病的始动因子。炎症导致血管局部中性粒细胞和单核细胞浸润,促进脂质沉积,导致动脉粥样硬化脂纹等早期病变的发生。炎症亦是易损斑块的最显著特征之一,可发生于易损斑块的纤维帽和外膜中,有单核细胞、巨噬细胞和淋巴细胞参与。巨噬细胞产生组织降解酶、基质金属蛋白激酶(MMPs)以应答激活的T淋巴细胞。炎症导致局部中性粒细胞和单核细胞的聚集,动脉粥样硬化斑块帽中激活的巨噬细胞有可能通过MMPs、细胞因子和其他参与炎症的介质导致斑块破裂,引发急性冠状动脉综合征(ACS)的发生与发展[2]。

慢性炎症是动脉粥样硬化的标志,而炎症反应与血管疾病相关,在动脉粥样硬化的进展过程中似乎起主要作用。在动脉壁不规则部位或受血液动力学因素影响如血流紊乱的分叉或血流增快部位,易产生斑块。斑块也可聚积在曾受感染或免疫侵袭部位。这些常导致应激反应的相关蛋白产生增加,如内皮细胞产生的热休克蛋白60(HSP60)、黏附因子等。此外,来自于实验动物模型和人类的以微生物、生物化学和免疫学为基础的研究证据表明,感染和自身免疫也与动脉粥样硬化有关。人们发现冠心病与慢性牙周感染、幽门螺旋杆菌和衣原体肺炎感染有关。动脉粥样硬化病变部位可见巨噬细胞活化和增生,细胞因子增加和生长因子表达上调,补体系统激活和氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)胆固醇的沉积[3]。

炎症在再狭窄过程中也起着重要作用。支架释放后10～15 min在支架损伤部位可以观察到白细胞募集。白细胞的侵袭与激活的血小板聚集有关。侵袭的白细胞、血小板和支架植入术后损伤的冠脉内皮细胞所产生的一系列功能改变,表现为细胞表面多种配体的明显增多:血小板激活纤维蛋白原受体,白细胞表面的巨噬细胞表面抗原-1及L选择素受体上调。而在没有进行介入治疗的狭窄血管部位则未观察到上述变化。血管损伤后炎症细胞立即活化并聚集到损伤部位。这些细胞可释放促进平滑肌迁移和增生的炎症反应介质。局部炎症反应的强度也会影响再狭窄的过程。有数据表明,在支架植入术后即刻白介素-6(IL-6)明显升高的患者再狭窄的风险增大。在人类研究中,人们发现血管成形术后管腔狭窄的严重性与循环中白细胞活化有关;而在行定向旋切术患者,再狭窄率与血管成形术时取出组织的巨噬细胞百分比相关。最近,内皮素-1受体拮抗剂的基因多态性研究发现,一种调节炎症反应的蛋白与降低再狭窄率有关。动物模型研究中,发现几种抗炎措施能够限制血管损伤后新生内膜的增生。对兔进行球囊损伤和/或支架置入后通过内皮素-10降低循环中单核细胞活性,并通过使用直接拮抗B2-整合蛋白MAC-1(CD11b/CD18)的一种抗体,阻断白细胞黏附,可减少新生内膜的厚度。并且,MAC-1缺乏的大鼠的血管损伤与白细胞聚集和新生内膜减少有关。我们的研究亦提示,血管成形支架置入术后血浆中 C-反应蛋白(CRP)、IL-6水平明显升高[4]。

大量临床研究证实,炎症过程参与不同临床背景的动脉粥样硬化性疾病的所有阶段[5]。患有冠状动脉、颈动脉或外周动脉的动脉粥样硬化患者,炎症介质的血清水平常明显升高。炎症还与冠心病的不同表现形式有关,如无痛性心肌缺血、微血管心绞痛、慢血流综合征、无再灌流现象、冠状动脉瘤样扩张等。我们最近的研究结果表明,健康人外周血单核细胞在CRP的刺激下,IL-6、肿瘤坏死因子(TNF-α)的水平明显增加,其增加程度在ACS的患者更为突出,提示ACS患者体内具有增强的炎症反应。我们多项临床研究则表明,这种炎症反应可被他汀类药物明显抑制[4-6]。这些研究在明确动脉粥样硬化和CRP之间的关系中具有重要意义。

CRP是新近研究最多的炎症介质之一。越来越多的资料表明,CRP具有直接的促炎症效应,可能是动脉粥样硬化的致病因子,与动脉粥样硬化的发生与发展的所有环节有关。我们既往的研究资料表明,不稳定心绞痛患者CRP水平增高与短期随访的临床事件、常规治疗的效果和核转录因子-κ B(NF-κ B)的激活有关,但与冠状动脉狭窄程度和血脂水平无关。他汀类药物具有明显的抑制CRP的表达及其促炎效应[6]。

冠心病患者机体内在的促炎与抗炎失衡可能是动脉粥样硬化发生与发展的核心所在。加强抗炎症治疗已成为动脉粥样硬化性疾病的常规思路。最近的资料表明,他汀类药物似乎具有独立于降低低密度脂蛋白(LDL)水平之外的抗炎活性。阿司匹林抗炎作用可增加其主要的抗血小板的治疗特性。非甾体类抗炎药和大环内酯类的研究正在进行。我们新近的观察发现,ACS患者血浆中抗炎因子IL-10水平明显下降,他汀类药物则可明显提高其水平,从而首先提出一个新的概念,即如何进一步提升机体自身的抗炎能力可能是治疗动脉粥样硬化性疾病的新途径。

[1]Ross R.The pathogenesis of atherosclerosis:a perspective for the 1990s[J].Nature,1993,363:801-809.

[2]Sato T,T akebayashi S,Kohehi K.Increased subendothelial infiltration of the coronary arteries with monocy tes/macrophages in patients with unstable angina[J].Atherosclerosis,1995,68:191-197.

[3]Rader DJ,Daugherty A.Translating molecular discoveries into new therapies for atherosclerosis[J].Nature,2008,451:904-913.

[4]Li JJ.Atheroscleritis is a more rational term for the pathological entity currently known as atherosclerosis[J].Med Hypotheses,2004,63:100-102.

[5]Li JJ,Fang CH.C-reactive protein is not only an inflammatory marker but also a direct cause of cardiovascular disease[J].Med Hypotheses,2004,62:499-506.

[6]Li JJ.Inflammatory response,drug-eluting stent,and restenosis[J].Chin Med J,2008,121:566-572.