抗菌药物与乙醇相互作用致双硫仑样反应的探讨

杨 琴

1 双硫仑样反应的机制及临床表现

双硫仑样也称双硫醒、戒酒硫，是一种戒酒药物。双硫仑本身对机体不产生作用，但服用该药后饮酒，即使饮用少量，身体也会出现严重不适，使有饮酒嗜好者对酒产生厌恶而达到戒酒的目的。双硫仑的作用机制是抑制肝脏中的乙醛脱氢酶，导致乙醇的中间代谢产物乙醛的代谢受阻，不能继续氧化成乙酸，正常人饮酒后血中可发现少量乙醛，若又服用双硫仑，血中乙醛水平可上升约10倍。由于血液中乙醛浓度增加而发生一系列反应。表现为面部潮红、眼结合膜充血、头痛、眩晕、恶心、呕吐、低血压、心率加快、心律失常、呼吸困难等，严重者可致急性充血性心力衰竭、呼吸抑制、意识丧失、惊厥、肌肉震颤等[1]。故该药须在医师监护下使用，并应警告患者，服务该药期间，饮用任何含乙醇的饮料，均会使身体不适并可能危及生命。

一些药物，特别是某些抗菌药物，也可抑制乙醛脱氢酶，而导致双硫仑相似的反应，临床上统称为双硫仑样反应。

双硫仑样反应的症状多出现于饮酒后15～30min或静脉输入含乙醇的注射剂时，其严重程序与用药剂量和饮酒量呈正比。对乙醇敏感者尤为显著。另外，肝功能异常者，反应的程度重。

主要症状发生于乙醇暴露的即刻至4h，以10～30min最多，临床表现依发生率高低排序为面红、心悸、心率快（＞100次/min）、胸闷、呼吸频率增加或呼吸困难、出汗、恶心、头痛、四肢无力、呕吐、头晕、血压降低或休克、视力模糊、烦躁不安、荨麻疹、心电图示S-T段缺血性改变、心前区痛、濒死感、意识障碍、心律失常（多为频发室早）、转氨酶一过性增高、上腹不适、呕血、短暂失语、小便失禁、昏迷[2]。

双硫仑样反应属药源性急症，易误诊为乙醇中毒或心血管疾病。本文所收集的报道病例症状普遍较重，需要处理。比较严重的表现有胸闷、呼吸困难、血压下降等。交感神经兴奋，心率加快，心肌耗氧量增加，心脏舒张期缩短，冠状动脉灌注不良，原有冠状动脉粥样硬化性心脏病或潜在冠状动脉粥样硬化性心脏病者易引起冠状动脉痉挛，造成心肌缺血，部分病例心电图示S-T段下移。也有认为心肌缺血系低压继发所致。严重者可因脑水肿、颅内压增高出现短暂意识障碍、失语、四肢肌力降低等神经系统受损症状。反应的严重程度和饮酒量成正比，饮酒越多，反应越重。缓解所需时间为0.5～12h。

2 双硫仑样反应涉及的抗菌药物

涉及双硫仑样反应的抗菌药物主要有头孢菌素类、硝基咪唑类。

2.1 头孢菌素类

2.1.1 病例介绍

例1：患者女性，43岁，以肺炎入院，生理盐水250mL+头孢哌酮钠4.0g静脉滴注3d，咳嗽、黄痰、T 39.2℃，第4天改滴5%葡萄糖250mL+阿奇霉素0.5g，0.5h后，患者颜面潮红，呼气乙醇味，BP 120/90mmHg，P 108次/min，更换液体5%葡萄糖250mL+维生素C 5.0mg+维生素B60.2mg静脉滴注，40min后缓解。

例2：患者男性，22岁，以左胫腓骨骨折住院，0.9%氯化钠250mL+头孢拉啶5.0g静脉滴注，第7天于11:00输液毕无不良反应，18:00饮啤酒100mL即出现心慌、气短、BP 100/60mm Hg，P 120次/min，给于吸氧半卧位静脉滴注5%葡萄糖250mL+维生素C 5.0mg静脉注射呋塞米40mg，30min后症状缓解。

例3：患者女性，40岁，因上呼吸道感染，即往有冠状动脉粥样硬化性心脏病史，0.9%氯化钠250mL+头孢哌酮钠5.0g静脉滴注，输液第7天症状好转，停止输液，停药后第4天饮酒500mL，1h出现心慌、气短，测BP 140/180mm Hg，P 46次/min 5%葡萄糖250mL+维生素C 5.0mg静脉滴注，1h后症状缓解。

2.1.2 头孢菌素类药物

是临床上使用广泛的抗菌药物，主要用于治疗敏感菌所致的各种不同类型的感染，如肺炎、尿路感染、胆道感染、败血症、腹膜炎等，具有抗菌作用强，临床疗效高，毒性低、过敏反应较青霉素类少见等优点。但近年来，偶有应用头孢菌素类药物期间饮酒或接受含乙醇药物或饮料者引起双硫仑样反应的报道。头孢菌素化学结构中含有甲硫回氮唑侧链，故应用头孢期间饮酒或静脉注射含乙醇药物因头孢类抑制乙醛去氢酶的活性，使血中乙醛积聚，出现嗜睡、幻觉、血压下降、过敏反应等，因此，做皮试前我们应认真询问病史、用药史、过敏史、饮酒史告知患者及家属前5h用药期间及停药后，7d内不能饮酒、口服或静脉输入含乙醇的药物。

Yanagihara曾用大鼠进行实验。先给予3d头孢菌素，随后口服乙醇溶液，并用气相色谱仪测定大鼠血乙醇和乙醛浓度。结果表明[3]，头孢替安、头孢磺啶、头孢唑林不影响乙醇和乙醛浓度；头孢美唑、头孢孟多和头孢派酮不影响乙醇浓度但呈剂量依赖性地增加乙醛浓度，其中头孢孟多对乙醛浓度影响尤为显著，浓度高且持续时间长。具有甲硫四氧唑侧链的头孢菌素主要有：头孢哌酮、头孢美唑、头孢米诺、拉氧头孢、头孢甲肟、头孢孟多。

2.2 硝咪唑类

也是易发生双硫仑反应的一类抗菌药，此类药物目前临床应用的有甲硝唑、替硝唑、奥硝唑、赛克硝唑，特别是甲硝唑最早用于临床的哨咪唑类药物，其所致双硫仑反应国内也有较多报道。

2.2.1 甲硝唑又名灭滴灵，有数十年临床应用历史，原为抗阿米巴和滴虫的药物，20世纪60年代初发现有抗厌氧菌作用，近年来又有很多关于甲哨唑临床应用新进展的报道，由于此药具有毒性小、疗效高、价格低、服用方便的特点，对临床各种疾病都有一定作用，本文对此作一综述，供临床参考。

双硫仑样反应是由于在使用甲硝唑期间同时饮酒（包括白酒、黄酒、果酒、啤酒）所致，表现为颜面潮红、头痛、心悸、脉快、呼吸困难、血压下降、昏睡，严重者有死亡的特点，这些反应与乙醇中毒相似及易误诊。

乙醇在体内的代谢很慢，加之甲硝唑能抑制乙醇代谢，因此服用甲硝唑时饮酒进入人体的乙醇不能充分氧化。甲硝唑能抑制乙醛转化酶（乙酰脱氢酶），使乙醛不能转化而大量蓄积，于是出现双硫仑（戒酒硫）反应。

甲哨唑不论是口服或静脉给药，都会直接与吸收入血的乙醇发生反应，因此不论是否习惯饮酒，不论是何种酒，也不论是饮酒量多少，在使用甲硝唑期间，均可出现戒酒硫样反应，饮酒后要用甲硝唑，必须在饮酒后12h后给药[4]。

3 双硫仑样反应的诊断与防治

双硫仑样反应与用药后饮酒有关，故在用药期间和用药后的1周内避免饮酒，包括任何乙醇的饮料、食品、药品，暴露的乙醇制品有白酒、果酒、黄酒、啤酒、75%医用乙醇、氢化可的松注射液、藿香正气水、酒芯巧克力。有报道称，1例高压电烧伤者，术后给予头孢哌酮抗感染，用75%乙醇处理创面，反复出现双硫仑样反应。说明应用上述药物的患者接触任何乙醇的制品都有导致双硫仑反应的可能，医护人员对此应有充分的认识，并将有关注意事项告知患者。

对双硫仑样反应的诊断，一般不难，应用可致双硫仑样反应的头孢菌素等药物的患者，如饮酒后出现上述症状和体征，应考虑双硫仑样反应的可能。但要注意与乙醇中毒、感染性疾病、心血管疾病等鉴别。

双硫仑样反应虽属药源性急症，但一般无须特殊处理，停用乙醇后症状即逐渐减轻消失。症状严重者可采用相应措施，不可等待体内乙醛自然氧化，应积极治疗尽量缩短低血压期。如维持血压、抗休克，必要时进行吸氧、静脉输液、给予大剂量维生素C。并注意测定血钾、血镁，及时纠正低血钾、低血镁。

4 须进一步探讨的几个问题

4.1 关于双硫反应发生的机制

目前人们普遍人认为，双硫仑样反应的机制是药物阻断了体内乙醇的代谢中间产物乙醛的继续代谢，造成体内乙醛蓄积。但是文献记载乙醛毒性较小，大鼠LD50为1930mg/kg，成人最小致死量为0.5～5g/kg。当血乙醛浓度＞0.5%时，可产生一系列中毒症状。但临床上，即使极少量乙醇，也会出现此反应，例如1例儿童仅吃了酒芯巧克力，1例在应用头孢哌酮当日服用了藿香正气水（含醇），12例未饮酒，仅用乙醇处理皮肤。上述病例乙醇使用量非常有限，且餐用时乙醇可挥发，吸收入血循环的应该是微量的，即使全部代谢成乙醛，也是微乎其微，能产生如此剧烈的效应，仅以乙醛蓄积似乎不足以阐明其全部机制。日本Elenbaas等曾对10位健康受试者用拉氧头孢进行试验，结果有2例发生了双硫仑样反应，其中仅1例血中乙醛浓度明显升高[5]。

4.2 关于致双硫仑反应的药物

头孢菌素中，国内尚有涉及头孢唑林、头孢氨苄、头孢克洛、头孢曲松的少数或个别病例报道，这些药物并不具有甲硫四氮唑侧链；头孢哌酮的致双硫仑样反应的报道占90%，除了与头孢哌酮应用普遍有关外，是否存在其他因素；另外，文献中涉及双硫仑反应的药物尚有呋喃唑酮、灰黄霉素、氯霉素、酮康唑、磺脲类降糖药、丙卡巴肼，本次调查未见病例报告；笔者认为以上问题都有待于临床的进一步证实和进行深入的实验研究。

4.3 关于禁止饮酒的时间

文献报道不一，多数人认为服药期间和服药后5～7d内，禁止饮酒。本次调查，90%的患者在抗菌药物疗程期间乙醇暴露，仅有10%的患者在疗程结束后饮酒引发反应，且大多在停药3d内，但有2例分别在停药后12、13d发生反应。提示我们应注意这种差异，由于药物在体内的消除需要一定的时间，被抑制的乙醛脱氢酶恢复也需要一定的时间，因此应告诫患者在用药期间及停药后20d内避免饮酒或进食含乙醇的饮料、食物、药物。也有在用药前饮酒发生反应报道，2例使用甲硝唑前1～2h饮酒的患者，分别在静脉滴注甲硝唑后20～60min出现反应，表明用甲硝唑前后饮酒均可引起反应。未收集到先饮酒后用头孢哌酮出现反应的报道，但日本人原田益善等学者曾在20世纪80年代初收集了10例头孢菌素引起的双硫仑样反应，其中1例为先饮酒再给药后出现症状。因此，也须了解给药前患者的饮酒情况。对于有心血管疾病、肝功能异常（包括脂肪肝）、肾功能不全、年老体弱的患者尤为注意，因为他们出现反应的程度往往更严重，持续时间更久[6]。

[1]郑雪冰,孙晓莉,李苹.甲硝唑致双硫仑样反应18例临床分析[J].中国急救医学杂志,2007,27(2):189-190.

[2]杨敏,邓继延.抗菌药物与乙醇双硫仑样反应28例临床分析[J].中华临床医学研究杂志,2005,11(14):2039-2040.

[3]虞宁娜.警惕抗菌药物与乙醇相互作用致双硫仑样反应[J].药物不良反应杂志,2003,5(6):381-383.

[4]刘世军.头孢哌酮钠/舒巴坦钠致双硫仑样反应1例[J].中华医药杂志,2006,6(4):365.

[5]张月战、张静静.应用头孢哌酮钠后接触乙醇致双硫仑样反应20例[J].徐州医院学报,2006,26(2):153-154.

[6]杨红海.14例双硫仑样反应患者护理体[J].中国健康文摘,2009,6(20):154.