头孢哌酮钠舒巴坦钠不良反应原因初探

陈庆年

(江苏省泰州市药品招标服务中心，江苏 泰州 225300)

头孢哌酮钠舒巴坦钠是第3代头孢菌素头孢哌酮和β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦按一定配比组成的复方制剂。头孢哌酮通过抑制细菌细胞壁的合成而达到杀菌作用，舒巴坦除对淋球菌和不动杆菌属有抗菌活性外，还可抑制β-内酰胺酶的活性，从而增强头孢哌酮对产酶耐药菌株的抗菌活性[1]，两者结合能明显增强头孢哌酮的抗菌作用，临床治疗可取得很好的疗效。其常见的不良反应有胃肠道症状、过敏反应、头痛及药物热等，以皮疹及恶心、呕吐最常见，偶有注射部位疼痛;可致血液系统改变，如中性粒细胞减少症、血红蛋白减少、血小板减少、低凝血酶原症等;近来还有致喉头水肿、三叉神经痛、双硫仑样反应和肝损害的报道。其不良反应发生机制不完全清楚，笔者择其代表性不良反应进行原因探讨，供广大临床医药工作者参考。

1 药物热

药物热是因使用药物直接或间接引起机体的发热，是药物不良反应的表现之一。正确认识药物热，有助于对患者的病情及时、准确地判断，防止误诊、误治。药物热以抗感染药物所致最常见，可能是药物作为外来的抗原性物质与体内抗体间所发生的一种非正常的免疫反应。几乎每一种抗菌药物均可引起一些变态反应，该变态反应在药理学上难以预测，与剂量无关，属质变型异常，减少剂量后不会改善症状，必须停药;按发病机制归类属于Ⅲ型(免疫复合物型)变态反应，常与患者特异性体质有关。头孢哌酮钠舒巴坦钠系β-内酰胺类抗生素，β-内酰胺类药物所致药物热常表现为体液免疫及细胞免疫双重异常，表现为外周血IgG，IgA，IgM，CD3，CD4，CD8值明显增高[2]。这不仅可诱导机体内B淋巴细胞大量克隆增殖，转化为浆细胞，合成大量免疫球蛋白，而且能刺激外周血CD4+及 CD8+T 细胞克隆增殖[3]。王玲等[4]报道 3例患者，因感染应用头孢哌酮钠舒巴坦钠后，体温不但不下降，反而较用药前增高;或本不发热，应用抗生素后骤然高热;或原有病情已改善，发热仍持续存在，不能用原有的感染来解释又找不到其他原因，考虑为药物热。对于药物热，最好的办法是防患于未然。首先应掌握用药指征，不滥用抗生素;其次应仔细观察病情，明确诊断，对症下药。在考虑发热各种可能性的同时，一定要把药物热包括进去，尤其是有过敏体质者。另外，老年人由于免疫功能减退，易发生免疫紊乱，更要注意药物热。

2 过敏反应

单桦等[5]统计发现，头孢哌酮钠舒巴坦钠的不良反应以一般性过敏、过敏性休克为主，比例高达52.94%。刘皈阳等[6]报道头孢哌酮钠舒巴坦钠的过敏样反应发生率为29.6%，皮肤及其附件损害发生率为31.8%。导致过敏反应的原因是头孢哌酮钠和舒巴坦钠都有致敏的可能，且与青霉素有交叉过敏反应。一般认为，头孢哌酮R1侧链是主要抗原决定簇，在生产过程中混入蛋白质、杂质与头孢菌素的降解物，具有抗原性，可引起过敏反应[7]。头孢哌酮钠舒巴坦钠或其降解产物与组织蛋白结合后获得免疫原性，可刺激机体CD4+Th2细胞与B细胞产生特异性IgE抗体，IgE抗体以其Fc段与靶细胞如肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面FcεR结合，机体呈致敏状态。致敏者再次接触此类抗原，特异性抗原与靶细胞2个以上IgE分子结合，即可能介导桥联反应，桥联反应引发FcεR聚集，介导细胞脱颗粒。细胞脱颗粒后释放血管活性物质，如组胺、肝素、前列腺素、5-羟色胺，白三烯及多种酶类，可引起平滑肌收缩、黏液分泌、毛细血管扩张、血管通透性增加、血压下降、组织损伤，产生的过敏性休克多为速发型超敏反应，严重的可致患者死亡。

3 血液系统改变

凝血功能障碍和出血并发症可能是头孢菌素不良反应中最严重的一种血液学毒性反应。与文献报道的其他头孢类抗生素一样，头孢哌酮钠舒巴坦钠可引起血液系统的改变，其中血小板减少症所占比例为0.8%，因此，具有致出血的潜在危险。头孢哌酮具有硫甲基四氮唑侧链，可干扰体内维生素K的代谢，阻碍凝血酶原的合成，扰乱凝血机制，而导致较明显的出血倾向，提示在应用过程中应监测血小板数量，必要时可应用维生素K1来拮抗出血倾向。段丽芳等[8]报道2例患者使用头孢哌酮钠舒巴坦钠后血小板严重下降，2例患者都存在肾功能不全，长期维生素K摄入不足和抗菌药物应用减少其合成，但都无常规补充维生素K，也可能进一步促使凝血功能不全。同时，由于患者机体整体状况较差，以致在停药后和对症治疗后血小板也无法恢复正常。提示今后使用该类药品时，应注意维生素K的补充，同时考虑患者的基础疾病和机体状况，否则可能会引起不可逆的甚至是致死性的损害。

4 肝脏损害

头孢哌酮钠舒巴坦钠导致严重肝功能损害的报道少见，导致严重肝脏损伤主要是其中头孢哌酮的作用。发病机制可能与头孢哌酮主要通过胆汁排泄，仅19% ～35%自尿排泄，肝脏病变及胆道阻塞时药物清除率降低、半衰期延长、分布容积增大等有关。值得注意的是，尽管多数用药参考及药物说明书中均明确指出:头孢哌酮钠舒巴坦钠慎用于严重肝脏疾病、严重胆道梗阻、老年人以及肾功能障碍同时存在肝功能不全的患者，但临床用于肝病肝功能不全患者的报道并不少见，更有研究者将之作为肝硬化并发自发性细菌性腹膜炎的首选药物[9]。因此，该药对肝脏的不良反应应引起临床医生足够的重视，对于上述存在肝功能不全或胆道梗阻患者应慎重使用，确需应用时应告知患者或家属不良反应情况并签字;一旦应用时应监测血药浓度，严密观察病情变化，注意临床症状、体征，同时应监测肝功能，发现异常情况及时停药，并予以保肝及支持治疗，避免出现严重肝脏损害以及患者死亡。

5 三叉神经痛

三叉神经痛为三叉神经分布区内反复发作的阵发性短暂剧烈疼痛，临床上疼痛常局限于一侧。头孢哌酮钠舒巴坦钠致三叉神经痛较少见。薛玉荣等[10]报道1例，患者从无三叉神经痛史，也无慢性口腔及牙齿疾患，第1次用头孢哌酮钠舒巴坦钠时三叉神经疼痛程度较轻，患者可以忍受，第2天再用时症状加重。分析原因可能有:患者年老体弱，其重要器官心、肝、肾、脑大多退化，功能减退，排泄功能降低，血清中的药物浓度升高，从而导致毒性反应;药品在生产或储存过程中产生的高分子杂质或其代谢产物进入机体引起变态反应，导致三叉神经炎性水肿;药物的重复刺激引发潜在的“扳机点”。因此，在临床用药过程中应当慎重、注意观察，对老年患者尤应注意，发现异常情况及时停药，同时给予对症支持治疗，减轻患者的痛苦。

6 双硫仑样反应

白酒的主要成分为乙醇，进入人体后，90%在肝脏内经乙醇脱氢酶作用转化为乙醛，乙醛在乙醛脱氢酶作用下再转化为乙酸，乙酸再进入三羧酸循环，最后氧化分解成水和二氧化碳，仅少量的乙醇由尿液排出。双硫仑可抑制乙醛脱氢酶，使乙醛不能氧化为乙酸，致使体内乙醛蓄积，而产生人体不适。患者服用双硫仑后在一定时间内饮酒，可发生面红、头晕、恶心、呕吐、心动过速甚至休克，严重者可致呼吸抑制、心肌梗死、急性心力衰竭、惊厥和死亡。患者在头孢哌酮钠舒巴坦钠用药期间或停药后7 d(也有人提议为安全起见以10 d为宜)内应禁止饮酒(包括白酒、啤酒、含酒精的饮料及糖果)，因为在头孢哌酮的化学结构上，其母核7-氨基头孢烷酸(7-ACA)环的3位上有甲硫四氮唑基团，该基团有抑制乙醛脱氢酶的功能，故与乙醇联用时可引起一系列不良反应。

[1]张德星，杨景文，姚德鸿，等.舒普深治疗26例细菌性感染初步观察[J].中国新药杂志，1997，6(2):117.

[2]刘华生.β-内酰胺类抗生素致药物热分析[J].中国基层医药，2004，11(9):1124.

[3]匡凯英，方 红.药疹发病机制研究概述[J].浙江医学，2003，25(11):700-702.

[4]王 玲，张宝辉.头孢哌酮舒巴坦钠致药物热3例[J].实用全科医学，2008，6(1):68.

[5]单 桦，林建群，贺旭东.注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠的不良反应分析[J].海峡药学，2008，20(6):136-137.

[6]刘皈阳，郭代红，陈 超，等.头孢哌酮与头孢哌酮/舒巴坦不良反应的回顾性调查分析[J].药物不良反应杂志，2008，10(1):15-18.

[7]何云开，刘产明，曾晓辉.头孢哌酮钠/舒巴坦钠致喉头水肿及过敏性休克各1例[J].江苏药学与临床研究，2004，12(2):161.

[8]段丽芳，张卫星.头孢哌酮-舒巴坦致血小板减少2例[J].中国感染与化疗杂志，2008，8(4):313-314.

[9]杨 峰.肝硬化并自发性细菌性腹膜炎82例治疗体会[J].现代中西医结合杂志，2006，15(13):1789-1791.

[10]薛玉荣，梁 斌.注射用头孢哌酮钠/舒巴坦钠致三叉神经痛一例[J].中国全科医学，2007，10(6):507.