清热化瘀法防治脑缺血炎症损伤的研究概述1)

祝美珍,尹记丽

大量研究表明,脑缺血损伤的病理机制是多因素、众靶点相互作用的结果,其中“缺血→炎症→血栓→再缺血”是一条重要的恶性损害链锁反应。越来越多的资料表明,炎症反应在缺血性脑损伤中起着重要作用[1,2]。脑缺血时炎症反应促进了继发性脑损害,是脑缺血损伤的主要原因之一。目前应用清热化瘀法防治脑缺血炎症损伤的研究从理论探讨到实验临床都取得了重大的研究进展。

1 清热化瘀法防治脑缺血炎症损伤的理论研究

脑缺血炎症损伤,即脑缺血后炎症级联反应,是一种缺血区内各种细胞相互作用的动态过程,缺氧、钙超载及自由基损伤均可诱导脑组织炎症反应。脑缺血后,受损的脑细胞产生大量血小板激活因子、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞 介素(IL)-1等炎性介质,脑受损区域内皮细胞表面的黏附分子-1(ICAM-1)、P选择素和E选择素表达增加,黏附分子和中性粒细胞表面的互补受体反应,介导中性粒细胞与内皮细胞黏附,穿过血管壁进入脑实质,巨噬细胞和单核细胞随中性粒细胞也到达缺血的脑组织。这些聚集、浸润的白细胞不仅能够直接阻塞微血管,而且还能产生缩血管物质,引起血管收缩,降低血流量,加重脑缺血;同时,活化的炎性细胞还可释放自由基、蛋白水解酶等细胞毒性物质,导致缺血细胞的进一步损伤。

脑缺血损伤属于中医学中风中经络范畴,亦称缺血性中风。中医认为缺血性中风是各种致病因素相互作用,阻塞脉络,填塞清窍所致。病变早期,多属中风中经证,无神志改变。中风急性期症状复杂多样,病机转化迅速,体现着风性善行数变的特性,发病时为中经证,但风痰瘀血相搏,人体气血运行逆乱,邪实充斥三焦,阻滞中腑,蕴而发热,发为瘀痰热毒腑实并存的缺血性中风重证,进一步风火痰瘀上扰清窍,瘀阻络破且毒损脑络,津液旁渗,为痰为饮,形成西医所谓“脑水肿”,损害脑神机,致神识恍惚而转为中腑;若邪气不除,耗气伤阴,正气衰败,损及命门,以致大汗淋漓,舌卷囊缩,阳气外脱,发为中脏,病为不治。因此说,缺血性中风的病理因素有“风、火(热)、痰(饮)、瘀、毒”五种,病理转归为“脑髓神机损伤”,病理关键为“热毒壅塞”。清代名医尤在泾提出“内风之气,多从热化”,而古人有“风从火出,是证不可治风,惟治其热”之说,《内经》亦有“风淫于内,治以辛凉”之论,《外台秘要》则云:“中风多从热起”。治疗此证,不除其热,不清其心,则风亦无由自消,而烦闷不得自解。李河间亦云:“但治其热,而风亦自消也”。

中科院王永炎院士提出了“毒损脑络”理论,在此基础上,“毒”的范围包括了热、火、痰、瘀,对应“炎症反应”[3,4]。毒是由风、火、痰、瘀之邪蕴藏蓄积、郁久顽恶所化,以形容危害程度深、范围广及治疗的难度大。其中“火热”强调了中风后躯体呈向“发热”的趋势,“痰”强调代谢废物的蓄积,“瘀”则是指血流不畅,出现继发性脑梗死后血栓形成、炎症分子表达、炎症细胞聚集而造成神经毒性与神经损伤。正如《素问玄机原病式◦六气为病》云:“凡人风病,多因热等,而风燥者为其兼化,以热为其主也……所以中风偏瘫者,皆为热甚故也”。中风后,瘀毒、热毒、痰毒等毒邪是破坏形体,损伤脑络包括经络、孙络与浮络的重要病理产物。当代著名中医学家任继学教授亦指出:“瘀血既成,热毒内生,瘀塞更甚”。

2 清热化瘀法防治脑缺血炎症损伤的实验研究

为探讨清热化瘀法防治脑缺血炎症损伤的作用机制,许多学者对具有清热化瘀功效的单味中药防治缺血性卒中进行了深入的实验研究。研究表明,不少中药具有改善微灌流、减轻脑损害、保护神经元,促进神经元机能联系再建的功效[4]。如王琴等[5]通过研究证实丹参对心、肝、肺、脑等多种组织器官的缺血再灌注损伤具有明显作用,主要通过以下途径:清除氧自由基;保护线粒体,改善能量代谢;减轻钙超负荷,调节钙稳定;调整血栓素(TXA2)/前列环素(PGI2)平衡;内皮素(ET)、NO的影响。丹参可从降低神经细胞的损伤、抑制神经细胞的凋亡、影响神经递质及血管活性物质的表达等多个方面起到脑缺血保护作用。黄芪亦可通过抑制脑缺血再灌注后神经细胞凋亡而发挥脑保护作用,其抗凋亡机制可能与下调凋亡相关基因Jun蛋白的表达有关,还能显著降低大鼠缺血再灌注后大脑皮层的IL-β含量及髓过氧化物酶(MPO)的活性,降低缺血再灌注后脑组织中的中性粒细胞浸润,从而减轻脑缺血再灌注损伤(CIRI)的炎症反应而发挥脑保护作用[6]。

很多学者也对不少中药提取物防治脑缺血炎症损伤进行了深入的实验研究。王文安等[7]研究发现黄芩苷可缩小糖尿病大鼠脑缺血-再灌注损伤的脑梗死体积,减轻白细胞浸润程度,其保护作用是通过抗炎途径来实现的,并与抑制细胞间黏附分子的表达有关。丹参酮ⅡA为丹参酮(丹参的有效活性成分)中含量最高的活性成分,可以提高脑缺血再灌注损伤后小鼠脑组织中超氧化物歧化酶(SOD)的活性,降低丙二醛(M DA)含量,对脑缺血及其再灌注损伤均具有保护作用[8]。尹艳艳等[9]研究发现黄芪总苷对大鼠局灶性脑缺血/再灌注损伤后的神经功能恢复有一定的促进作用,阐述其机制可能与促进BDNF和 TrkB mRNA表达、抑制p75NTR mRNA的表达有关。川芎嗪具有扩张血管、抑制血小板聚集、改善微循环、抗脂质氧化、增加NO等作用,常用于缺血性脑血管疾病及其后遗症的治疗。祁存芳等[10]研究发现脑缺血再灌注损伤后川芎嗪通过改善神经元变性坏死程度,缓解大鼠神经功能损伤症状,起到神经保护作用。黄梅等[11]研究发现三七提取物三七二醇皂苷预处理诱导了脑缺血耐受,对将要发生的严重脑缺血具有保护作用,抑制炎性反应可能是三七二醇皂苷预处理诱导脑缺血耐受重要机制。并推测三七二醇皂苷的神经保护作用主要通过抑制急性脑缺血后IL-18的表达,进而抑制炎症反应,抑制内皮细胞分泌,减轻白细胞的组织浸润,从而减轻由此导致的炎症反应及其级联反应来实现,同时抑制兴奋性氨基酸、NO、氧自由基等的释放也是其发挥神经保护作用的重要途径。

不少学者也对许多中药方剂防治脑缺血炎症损伤进行了深入的实验研究。胡跃强等[12]研究表明,清热化瘀颗粒可通过阻断IL-1的生成,进一步抑制IL-8、sICAM-1的生成,达到改善神经功能缺损,提高临床疗效的目的。周庆博等[13]研究表明,脑宁康颗粒(野菊花、夏枯草、重楼、半边莲、大黄、水蛭、陈皮、川芎等)对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤有显著的保护作用,同时发现脑宁康能降低脑缺血再灌注损伤后病理性升高的血清肿瘤坏死因子,为其防治缺血性脑血管病提供了实验依据。龙华君等[14]观察到具有清热化瘀功效的清热化瘀方对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤有明显保护作用,能通过上调Bcl-2,下调Bax和增加Bcl-2/Bax表达比来降低大脑缺血再灌注大脑的凋亡细胞的数量。王军等[15]实验研究表明,脑血通口服液(天麻、钩藤、瓜蒌、鲜竹沥、赤芍、水蛭等)能明显改善脑缺血大鼠神经病学症状、缩小脑梗死面积、促进坏死灶内出血吸收和胶质细胞增生修复,减少周围区水肿和炎性反应,具有明显的脑保护作用。史佳巍等[16]通过实验观察亦指出丹星通络汤(黄芪、三七、丹参、川芎、胆南星等组成)能减轻脑组织的缺血再灌注损伤,改善神经功能缺损。付晓春等[17]研究观察到黄连解毒汤(黄连、黄柏、黄芩、栀子)可通过下调Caspase-3的表达抑制脑细胞凋亡,具有脑保护作用。高秀芬等[18]观察到具有醒脑开窍、活血化瘀、抗炎解毒功效的醒脑静注射液通过对TNF-α与ICAM-1表达的抑制,有效控制了炎症反应引发的级联反应,提示醒脑静注射液神经细胞有一定的保护作用。

3 清热化瘀法防治脑缺血炎症损伤的临床研究

随着中风病“络病”和“毒邪”理论的提出,清热化瘀法治疗中风病越来越受到人们的重视。王永炎[19]指出,中风病急性期所产生的毒性病理产物,不仅参与了脑神经损伤链的病理过程,并且是中风病病情险恶、难以治愈的关键,在治疗用药方面当以清热解毒为基本原则,及时清除及抑制这些毒性产物的产生,可有效提高中风病治愈率,改善预后。胡跃强等[20]在西医常规用药基础上,自拟康脑神颗粒(水牛角、丹参、赤芍、酒大黄、地龙等)治疗急性脑梗死患者69例,总有效率88.57%,结果显示:治疗组临床疗效即对神经功能、IL-1β、IL-8、sICAM-1的改善作用均优于对照组。说明清热化瘀法具有抑制炎性细胞因子、黏附分子等的过度产生,进而保护脑缺血损伤的作用机制之一。胡跃强等[21]以清热化瘀颗粒(水牛角、丹参、赤芍、酒大黄、地龙等)治疗急性脑梗死患者69例,总有效率 88.57%,结果:治疗组显效率和总有效率均优于对照组(P＜0.05);治疗组在中医证候疗效和中医证候积分值方面也优于对照组(P＜0.05),在改善神经功能方面,以及降低血小板黏附率和纤维蛋白原含量方面,治疗组均优于对照组(P＜0.05)。提示:清热化瘀法是治疗风火痰瘀痹阻脉络型急性脑梗死有效的治疗方法。吴云虎等[22]自拟清热通脉胶囊治疗急性脑梗死患者60例,治疗组总有效率90.00%,对照组总有效率为63.33%,经统计学处理,治疗组明显优于对照组(P＜0.05)。结果:清热通脉胶囊能显著降低患者血清中IL-1β、ICAM-1的水平,能显著促进脑梗死患者神经功能的恢复。同样说明清热化瘀法对急性脑梗死有良好的脑保护作用,并明确阐述其作用机制在于通过降低脑组织中的IL-1β、ICAM-1的表达水平,从而减轻缺血性炎症反应,起到对缺血脑组织的神经保护作用。

4 问题与展望

目前,清热化瘀法防治脑缺血炎症损伤的研究已受到国内学者的普遍关注,但对清热化瘀法的配伍组方、作用机制等方面的研究仍有待深入开展。已有的研究结果表明,清热化瘀法防治缺血性脑血管病,具有良好的抗炎症反应作用和抗脑水肿作用,对脑组织有较好的保护作用,能降低患者病死率和致残率,对该治法进行进一步的深入研究,将有着更广阔的临床应用前景。

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