CYP2C19基因多态性对奥美拉唑临床疗效的研究进展

周学琴，段丽芳，张耀东，白 瑶（北京大学深圳医院药剂科，广东 深圳 518036）

在CYP450超家族中，CYP2C19（S-美芬妥英羟化酶,S-mephenytoin hydroxylase）遗传多态性影响着许多临床药物的代谢，其活性存在明显的个体差异，对不同个体的药物治疗作用、不良反应及药物毒性产生重要影响。本文主要对CYP2C19酶基因多态性及其与奥美拉唑代谢关系进行综述。

1 CYP2C19基因多态性

CYP2C19是细胞色素氧化酶P450的主要成分之一，代谢一系列临床上常用药物，如美芬妥英、奥美拉唑、普奈洛尔、地西泮、去甲地西泮及舍曲林等。因其活性存在显著的个体差异，表现为遗传多态性，从而产生血药浓度的个体差异[1]。中国人常见的两个CYP2C19等位基因多态性位点是CYP2C19*2/*2和CYP2C19*3/*3，分别为CYP2C19 第5外显子G681A 和第4外显子G636A 的点变异[2-3]。这些点变异导致酶活性下降，代谢底物的能力减低，血药浓度增高，引起与血药浓度相关的药物不良反应。根据CYP2C19的基因型可以确定表型，CYP2C19*1/*1纯合子代表的是强代谢者（extensive metabolisers, EM），CYP2C19*2/*2或CYP2C19*3/*3纯合子代表的是弱代谢者（poor metabolisers, PM），CYP2C19*1/*2或CYP2C19*1/*3杂合子代表的是中间代谢者（IM），即杂合子强代谢者[2]。CYP2C19*2/*2和CYP2C19*3/*3这两个突变可以完全解释中国人群弱代谢者（PM）。CYP2C19强代谢者和弱代谢者表型可以通过检测美芬妥英或奥美拉唑与其代谢物比例来确定。

2 CYP2C19基因型与奥美拉唑代谢及临床疗效关系

2.1 奥美拉唑的药代动力学

奥美拉唑能抑制胃酸分泌，是目前应用最为广泛的质子泵抑制剂（PPI）之一，对H2受体阻滞剂治疗无效的难治性溃疡和Zouinger-Euison综合征也有突出疗效，其羟化代谢和S原子氧化代谢是两条主要代谢途径，主要代谢产物分别为5'-羟基奥美拉唑和奥美拉唑砜及少量硫醚代谢产物。

2.2 CYP2C19基因型与奥美拉唑代谢

奥美拉唑羟化代谢受CYP2C19遗传基因调控。在CYP2C19 EM人群中，80%都是有CYP2C19代谢，CYP3A介导的S原子氧化则是CYP2C19 PM人群中的主要代谢途径。奥美拉唑代谢存在显著的个体差异，表现型为PM口服奥美拉唑的血药浓度曲线下面积（AUC）值是EM的6～10 倍，CYP2C19的PM人群奥美拉唑的血药浓度高于EM人群的5倍左右[4]，因而应用等量奥美拉唑的PM者疗效显著优于EM者[3]。CYP2C19 基因多态性具体表现为酶活性的多样性，等位基因的突变使酶活性降低，对药物代谢的能力随着等位基因的不同组合而呈现出一定的规律性，表现为：正常基因纯合子＞正常基因与突变基因杂合子＞突变基因纯合子或杂合子，即通常所说的基因剂量效应。

2.3 CYP2C19基因型与奥美拉唑临床疗效

研究发现，奥美拉唑合用阿莫西林等抗生素治疗幽门螺旋杆菌感染性消化道溃疡患者，PM和EM杂合子愈合率明显高于EM 纯合子，表明奥美拉唑疗效与CYP2C19 遗传多态性有关[5]。只有加大奥美拉唑剂量才能提高EM纯合子的治愈率，可见CYP2C19的遗传多态性是影响奥美拉唑代谢和临床效果的一个关键因素。对此，2005年Ohkusa等[6]通过对119名反流性食道炎日本患者的研究提出了不同意见：给予奥美拉唑10 mg或20 mg 6～10个月，对CYP2C19 PM、EM和IM在反流性食道炎的治愈率、症状改善以及药物不良事件上没有显著性差异。研究认为日本患者对长期服用奥美拉唑耐受性好，不需要根据基因型来调整药物剂量。而2006年美国学者在JAMA上发表研究结果显示，长期大剂量使用PPI治疗会增加髋部骨折的危险，并且剂量越大，骨折危险性越高[7]，这与PPI减少钙的吸收有关，因此根据CYP2C19基因多态性应用最小有效剂量治疗有适应证的患者有重要的临床实际意义[7]。

2.4 CYP2C19新突变对奥美拉唑的影响

除在PM、IM和EM之间发现CYP2C19活性差异外，研究者在EM中也观察到明显的CYP2C19活性个体差异，奥美拉唑/5-羟基奥美拉唑比例（MR）在EM中波动在0～5之间[8]，在中国人群中也曾报道汉族EM的CYP2C19活性明显高于侗族和傣族[9]。研究者推测可能由于存在新的突变。2006年Sim等[10]对CYP2C19 5'启动子区进行测序，发现存在两个SNPs（- 806C ＞ T and-3402C ＞ T），命名为CYP2C19*17。在瑞典人中的等位基因频率是18%，在衣索比亚人中为17.9%，中国人为4.4%（68个样本）。在大鼠中进一步研究发现，CYP2C19*17可以特异性结合核蛋白使CYP2C19基因转录增多，这可能使CYP2C19活性增加。通过人体药代动力学实验发现，在瑞典人中MR在CYP2C19*1纯合子中明显高于CYP2C19*17纯合子；同样，在衣索比亚人中S/R美芬妥英比例也是CYP2C19*1纯合子显著高于CYP2C19*17纯合子。因此，CYP2C19*17也许可以解释EM病人中一些人对奥美拉唑疗效不佳。根据研究者报道，CYP2C19*1纯合子中MR比CYP2C19*17纯合子高2倍，比CYP2C19*17杂合子高1.2倍[12]。因为奥美拉唑MR和AUC存在良好的相关性，因此根据MR可以预测CYP2C19*17对奥美拉唑AUC的影响。CYP2C19*17/*17 AUC是CYP2C19*1/*1的63%，是CYP2C19*1/*17的73%。CYP2C19*17/*17，CYP2C19*1/*17和 CYP2C19*1/*1的AUC分别是CYP2C19*1/*2的51%，69%和80%。

但CYP2C19*17携带者服用奥美拉唑时如何调整药物剂量以及对疾病治疗的影响等都尚未有研究。在今后的研究中可以对大样本中国人群中CYP2C19基因新突变的频率分布进行研究，并进一步根据对奥美拉唑药代动力学的影响，计算在不同基因型人群中奥美拉唑的需要量，为临床提供奥美拉唑的个体化用药剂量提供参考，从而提高疾病治愈率，减少药物不良反应，提高药物治疗效率。

3 根据基因型设计给药方案

为了根据基因型调节奥美拉唑剂量，需要检测各基因型相对应的清除率（Cl）、AUC或稳态时谷浓度等指标。整个人群的推荐平均给药剂量（Dav）是各基因型人群剂量的加权平均数。

对于中国人[11]，31.7% 是CYP2C19 EM，48.5%是CYP2C19 IM，19.8%是CYP2C19 PM。因此，Dav= 0.317DEM+ 0.485DIM+ 0.198DPM。DPM/DEM= ClPM/ClEM；DIM/DEM= ClIM/ClEM；或 （AUCPM+ AUCEM）/2= AUCIM；AUCPM= 2AUCIM－AUCEM。因此DEM/%= 100/（0.1ClPM/ClEM+ 0.4ClIM/ClEM+ 0.5）。

根据研究报道，CYP2C19 PM、IM和EM药物剂量分别为平均剂量的60%，100%和110%[12]。

目前中南大学临床药理研究所开发研制了个体化用药芯片，其中就包括对CYP2C19的检测，并在中南大学湘雅三医院设立个体化用药指导中心来指导临床在剂量上的合理化用药。涉及CYP2C19代谢的临床药物很多，奥美拉唑与这些药物合并使用时，有关CYP2C19基因多态性在合理药物剂量、减少不良反应等方面的研究都有重要的临床意义。

药物代谢酶的多态性是药物作用个体差异的分子基础，研究人类细胞色素P450 酶系统氧化代谢多态性的遗传分子机制不仅具有深远的理论意义,同时具有重要的临床实践价值。CYP2C19 活性多态性研究已经应用于药物剂量选择上，但现在发现的CYP2C19多态性还不能完全解释临床如此众多的个体差异。鉴定更多的CYP2C19多态性以及研究其与药物的个体和种族差异的机制，如CYP2C19*17与CYP2C19 EM人群个体差异的关系，都将有利于指导临床合理用药，促进个体化给药，提高药物疗效，减少不良反应。

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