上气道神经肌肉调控在阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征发病机制中的作用

侯晓琳 肖宽林

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)以反复上气道阻塞，导致低氧血症和睡眠结构紊乱为特点,中年人群的患病率达2%～4%[1]。OSAHS的发病涉及上气道的解剖结构、神经肌肉病变、体液和内分泌等因素。由于OSAHS患者具有气道易塌陷因素，无论是在觉醒状态下还是在睡眠的不同时相，都可能会更依赖上气道的神经肌肉调控，同时疾病本身也可能会影响正常的调控机制。以下就上气道神经肌肉的调控在OSAHS发病中的作用进行综述。

1 上气道解剖结构

上气道包括鼻、咽、喉三部分。咽部主要由肌肉和结缔组织组成，致该部分气道较薄弱，因此OSAHS患者的上气道阻塞平面通常在咽部[2]。有文献[3-4]报道，在清醒状态下，利用CT扫描及磁共振成像检查技术扫描上气道各平面，正常成人中绝大多数气道为横椭圆形，而OSAHS患者则发现相反的结果，尤其是腭咽、舌咽截面积较小；通过内窥镜结合Müller检查法及影像学观察发现，狭窄平面主要位于软腭后区和(或)舌后区。由于咽部缺少足够的骨性，这部分气道的通畅和稳定主要依赖在吸气时表现出节律性活动的上气道肌群，尤其是咽部扩张肌，如颏舌肌、腭帆提肌、腭帆张肌和茎突咽肌等，其中颏舌肌是上气道中最大的也是最主要的扩张肌[5]。

2 上气道神经肌肉的调控

吸气时，胸腹部肌肉收缩，胸腔扩大，胸腔及咽腔内压力降低，整个呼吸道处于负压状态，加上胸腔及咽腔外的正压、周围组织的脂肪沉积及小下颌等因素[6]，引起上气道塌陷；而上气道扩张肌的收缩和肺容积的增加会维持气道开放，两种力量的平衡[7]能保持上气道的通畅，尤其是咽部气道。Horner[8]列出了20余种上气道扩张肌和括约肌的解剖位置、神经支配及所参与的呼吸活动。这些肌肉的活动由机械感受器及化学感受器驱动，同时还受觉醒和各种睡眠时相变更的影响，即近年来提到的“状态相关性/状态依赖性”[9-10]，其中研究较多的是控制颏舌肌传出的位于延髓的舌下神经运动系统。

2.1 觉醒状态下的神经肌肉活动 正常人在觉醒状态下,气道开放的维持有赖于上气道扩张肌,除了呼吸节律产生的神经冲动增加肌肉活性外，吸气时气道内负压可能是影响扩张肌活性的最重要局部刺激因素[5]。这些扩张肌即使在缺少中枢驱动时，仍能在瞬间对气道内负压作出反应，维持气道开放,表明这种反应是一种神经反射[9]，即负压反射，也是一种上气道的开大反射机制。Mathew等[11]发现，通过改变狗的上气道内压力可以影响上气道扩张肌的活动，并得出结论：传入神经对上气道的开大起第一步的调节作用,即上气道内的压力作用于传入神经位于上气道黏膜内或黏膜下的压力感受器。

OSAHS患者由于本身气道口径较为狭小，即使在清醒状态下也需要比正常人更大的气道内负压以产生活跃的负压反射，从而驱动更大的肌肉张力以维持上气道开放。有学者[12]认为，可能正是这种反射导致OSAHS患者觉醒期神经肌肉的产生代偿机制。Saboisky等[13]比较了OSAHS患者与正常人觉醒时颏舌肌的肌电活动，发现OSAHS患者的颏舌肌运动单位的动作电位区域较正常人大，维持时间也更久，得出OSAHS患者在觉醒状态时的确存在增大的上气道肌肉活性。但有学者[14]提出，这种情况在行持续正压通气治疗时是可逆的。除了压力感受器，化学感受器也影响了OSAHS患者觉醒时的扩张肌活性。von der Touw等[15]通过猫的独立上气道模型，研究了气管位移和低PaO2、高PaCO2时的上气道气流动力学，得出结论：高PaCO2时通过刺激上气道扩张肌使之活性增加，增加上气道壁的张力，以减少咽部塌陷，证明了化学驱动对扩张肌活性的影响。

总之，在觉醒状态下，颏舌肌的活性主要由以下三个因素共同决定[5，16]：(1)PaO2和PaCO2水平以及中枢及外周化学感受器；(2)气道内巨大的负压以及对其的反射机制；(3)足以驱动肌肉活性的“觉醒刺激”。因此，对于OSAHS患者，上气道肌肉可以通过上述机制来补偿解剖结构的缺陷以维持正常通气。

2.2 睡眠状态下神经肌肉活动 通常情况下，正常人在睡眠和局部麻醉(类睡眠状态)开始时，可能由于中枢神经传入冲动减少，而肌肉组织对于PaO2、PaCO2及负压改变的敏感性下降，加上缺乏觉醒刺激，使得上气道扩张肌和呼吸肌的活性下降，气流通过咽部气道的阻力明显增加[17]。Lo等[16]还提出，睡眠调节神经元对上气道肌群的抑制导致了睡眠状态下驱动力的不足，这种抑制不依赖于中枢呼吸驱动和气道负压。无论是哪种因素，都会出现PaCO2及负压继续升高，到一定程度后刺激代偿性呼吸相关肌肉活动，包括呼吸肌及上气道扩张肌，尤其是颏舌肌活动增加。可能也就是为什么正常人在睡眠时一般不发生呼吸暂停事件，加上正常人的气道口径并不狭小，并不一定需要负压反射来驱动扩张肌。颏舌肌的活性具有时相性，从觉醒期向睡眠期转化时，颏舌肌肌电活动轻度减少，但几分钟后颏舌肌的活性又开始升高，而腭帆张肌的活性在整个睡眠期都处于低水平[5]。进入快动眼睡眠期(rapid eye movement,REM)，颏舌肌肌电活动最低，随着时间的推移，颏舌肌活性开始恢复并逐渐升高，至稳定的非快动眼睡眠期(non-rapid eye movement,NREM)，其肌电活动高于清醒期，所记录到的颏舌肌的肌电活动与呼吸活动的起伏基本一致[18-19]，但是其对气道的负压反射在NREM期减弱，在REM期进一步减弱[20]。这或许是因为舌下神经运动系统受到PaCO2增高和低通气因素的影响，颏舌肌活性还能恢复并继续升高。

Younes[21]指出，大多数OSAHS患者并非整个睡眠期都处于呼吸紊乱和低氧血症状态(如在稳定的NREM期)。但由于OSAHS患者本身有解剖结构的缺陷，导致气道阻力显著增高，加上其他上气道肌群可能一直处于被抑制状态以及睡眠起始时缺失的神经反射机制，需要更大的肌张力来抵抗阻力，但往往又达不到，而且反复的呼吸暂停可能使患者很少能进入NREM 期，颏舌肌张力也就大部分时间处于较低水平。从觉醒到睡眠及睡眠期不同时相转换所引起的神经对肌肉的驱动减少是OSAHS的重要发病因素[18]。McGinley等[22]通过实验证明，正常人在睡眠状态下上气道神经肌肉活动较OSAHS患者更活跃。此外，OSAHS患者在睡眠期较正常人是否存在上气道扩张肌张力的异常降低，目前尚无定论。

上气道神经肌肉的调控在OSAHS发病中扮演着重要的角色，有些问题尚无明确的答案。例如睡眠对肌肉组织的独立影响还不是很明确；OSAHS 和神经肌肉的损伤因果关系也无定论；这些神经肌肉病变的程度又是否可以通过某一个指标来反映(如负压水平)，这些问题都有待进一步研究。

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