难治性肾病综合征 1例报道并文献复习

梁海娜

浙江中医药大学 杭州 310053

难治性肾病综合征(nephrotic syndrome,NS)是原发肾病综合征中频繁发作激素依赖或耐药病例的总称,临床治疗甚为棘手。现将难治性肾病综合征1例报道如下。

1 病历简介

黄某,女,17岁,因 “反复浮肿、泡沫尿 9个月,再发 5天”入院。患者 2009年 3月初发肾病综合征,当时予足量激素(强的松片 60mg/天)治疗 10天后尿检即转阴后门诊撤减。2个月后强的松片减至25mg/天时再次出现尿蛋白(++++),24小时尿蛋白 3.5g,肾活检提示:IgA肾病(轻度系膜增生伴球性硬化 1/33),小管间质病变轻,免疫荧光提示 IgA(++++),IgM(++),C3(++),系膜区团块状沉积。予足量激素 +CTX为治疗方案,治疗 2个月后尿检转阴。半月后患者浮肿再发,当时强的松片减至25mg/天,CTX总量用至 1.8g,查 24小时尿蛋白定量 10.52g,予足量激素 +CTX+CsA 25mg,1天 2次。10月 12日患者尿蛋白再次转阴,出院后患者足量激素服用 7周后减量,每 2周减 5mg,同时规律使用 CTX。入院前 5天患者再次出现尿中泡沫增多,当时口服强的松片 45mg/天,CTX总量用至 5.2g,当地查 24小时尿蛋白定量 21.61g,伴有尿量减少,再次入院。查体:T 37.7℃ BP 100/66mmHg。双下肢轻度浮肿,余(-)。实验室检查:血常规WBC 13.8×109/L,N 85.0%;尿常规 SG 1.025,PRO(++++),RBC 0～1/HP。血 Alb 19.1g/L,Cr 69umol/L,hs-CRP 69.66mg/L。24h尿蛋白定量 9.81g。甲状腺功能 :TT3、FT3、TT4、FT4均偏低,TSH正常。尿四样:大量中大分子为主蛋白尿,Alb 35700mg/L,Alb/尿 Cr 6.04mg/mgCr。双肾 B超 :左肾 12.4cm×6.6cm×5.4cm,右肾 12.5cm×6.6cm×5.6cm,实质厚 1.6cm。诊断:难治性肾病综合征,IgA肾病(轻度系膜增生伴球性硬化)。予甲强龙针80mg+CTX针(总剂量至 5.6g)+CsA 25mg,1天 2次,同时予特苏尼针利尿、尿激酶针抗凝等对症治疗。患者利尿反应不佳,并出现尿量逐渐减少,1月9日查肺部 CT示两肺感染,Scr:548μmol/L,行透析治疗。1月 11日患者出现肉眼血尿,尿 RBC(++++)/HP,55%异形,查双肾 MRA及肾血管 B超均未见明显异常。住院期间体温最高 38℃,予抗生素抗感染治疗,体温降至正常。患者行透析 3次后尿量逐渐增多,肾功能逐渐恢复正常。

2 讨 论

2.1 难治性肾病综合征的定义 国内外尚无统一的意见,一般认为包括以下几种情况:①激素依赖,指用激素治疗后,尿蛋白能显著减少甚至转阴,但在激素减量过程中(尚未达到维持剂量)又复发者,再加大激素剂量仍然有效;②激素抵抗,指足量激素(强的松,成人 1mg/(kg/天),儿童 1.2～1.5mg/(kg/天))治疗 12周无效的 NS患者;③激素不耐受,指患者因活动性消化性溃疡、活动性结核、活动性肝炎、糖尿病等原因不能耐受激素不良反应的 NS患者;④反复发作,指 NS患者经治疗缓解后半年内复发 2次以上,或 1年内复发 3次以上者。

2.2 难治性肾病综合征的常见原因 ①激素治疗不规范,包括激素使用剂量不足、减量过快、维持时间不够、使用方法不当等。如重度浮肿患者、肝功能不全的患者使用口服强的松片,因口服药物需要经胃肠道吸收,肝脏转化,重度浮肿患者胃肠道亦存在水肿情况,口服药物吸收欠佳。肝功能不全的患者口服泼尼松片后不能转化为有活性的泼尼松龙,因此不能产生应有的疗效。②存在各种并发症,如感染、深静脉血栓形成、急性肾功能衰竭、蛋白质及脂肪代谢紊乱、继发性甲状腺功能减退、基因突变、严重的病理类型等。

2.3 难治性肾病综合征的治疗

2.3.1 糖皮质激素 糖皮质激素为治疗 NS的基础首选药物,其通过作用于细胞发挥效应,作用途径可分为基因途径和非基因途径,多数情况下以基因途径为主。对口服强的松耐药的患者通过延长疗程或改变制剂仍可使部分患儿获得缓解。

2.3.2 免疫抑制剂 ①环磷酰胺(CTX)。难治性NS患者对 CTX可能敏感或在接受一个疗程 CTX后对激素敏感。CTX对效应细胞无直接作用,干细胞分化为效应细胞需经过一段时间,故其作用缓慢、持久;而激素则可直接影响效应细胞,效应快而短暂,因此两药合用协调、互补,从而获得较好的治疗效果。钱亚南[1]用环磷酰胺冲击治疗难治性 NS,同时联合应用强的松龙 50mg/天,顿服 4～6周,有显著疗效。但静脉应用 CTX冲击治疗存在较大毒副作用,如脱发、恶心、呕吐、骨髓抑制、膀胱及性腺毒性等。②环孢素 A(CsA)。CsA能选择性地作用于 T淋巴细胞,抑制 IL-2的生成及其受体的表达,减少其他细胞因子的产生与聚集,使炎症反应减轻或消失,进而提高 GBM的孔径选择性和电荷选择性,降低分流滤过,促进足突重建以减少 NS大量蛋白尿的产生,还能在一定程度上抑制肾小球系膜细胞的增殖。但其具有肾毒性,且呈剂量依赖性。③霉酚酸酯(MMF)。MMF选择性抑制 T和 B淋巴细胞的增殖,通过抑制细胞表面黏附分子的合成而发挥抗炎作用,还可抑制动脉平滑肌细胞、纤维母细胞、内皮细胞的增生。MMF与传统免疫抑制剂相比,显著的优点是其肝脏、肾脏、骨髓毒性均低,在血液学、肝脏、肾脏及其他方面的毒性作用要少得多,减量或停药后副作用多能消失。④来氟米特(LEF)。LEF是异噁唑的衍生物,是一种新型相对低毒的免疫调节剂,主要作用于细胞分裂早期(G1期),经转化为活性代谢产物后通过抑制二氢乳酸脱氢酶的活性,阻断嘧啶的从头合成途径影响 DNA和 RNA合成,减少免疫球蛋白的产生。使增生活跃的细胞(如 B淋巴细胞、T淋巴细胞)受抑制,但对正常的细胞无影响,能抑制蛋白尿,使尿蛋白恢复正常水平。马翠丽等[2]的研究显示,激素与来氟米特联合应用的疗效较激素与环磷酰胺联合应用差,但因来氟米特的不良反应较小,且为口服剂型,应用方便,临床上可酌情选择。

[1] 钱亚南.环磷酰胺冲击疗法治疗难治性肾病综合征疗效观察[J].中国医疗前沿,2007,14(2):91.

[2] 马翠丽,王剑英,毕黎琦.肾病综合征不同治疗方案疗效的对比研究[J].吉林医学,2006,27(1),28-31.