莪术油注射液致儿童过敏性休克文献分析

周草嫄， 雷光远， 雷招宝

(1.江西省儿童医院药剂科，江西南昌330006;2.丰城市人民医院科教科，江西丰城331100)

莪术油(Zedoray Turmeric Oil，ZTO)系采用中药姜科植物莪术干燥地下根茎提取的含有20多种成分(挥发油)的中药注射剂，主要含莪术醇、莪术酮等。现代药理研究表明，莪术油具有广谱抗病毒作用，对呼吸道合胞病毒(RSV)有直接抑制作用，对流感病毒A1型和A3型有直接灭活作用;同时能扩张小动脉、小静脉，抑制血小板聚集、改善微循环，降低肺循环阻力，促进毛细支气管炎症的修复，减轻支气管黏膜水肿，从而改善通气、缓解缺氧症状。临床广泛用于病毒引起的上呼吸道感染和小儿病毒性肺炎、肠炎、心肌炎等的治疗。近年来有关莪术油注射液致过敏性休克报道不断增多，尤以儿童多见。本文探讨莪术油注射液致儿童过敏性休克的临床特点及发生规律，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

检索《万方数据医药信息系统》(1998年－2009年)、《CHKD期刊全文数据库》(1994年－2009年)和《中文科技期刊全文数据库》(1989年－2009年)，以“莪术油”、“过敏性休克”、“休克”和“严重过敏反应”等为检索词进行检索，剔除综述性文献和重复病例报告，获得莪术油注射液致过敏性休克文献25篇，其中儿科病例21例。对患儿性别、年龄、原患疾病、药物过敏史、发生过敏性休克的时间、临床表现及转归等进行统计分析。

2 结果

2.1 年龄与性别分布

21例中，男16例，女4例，年龄1～14岁，另1例性别、年龄不详，具体情况见表1。

表1 患儿性别与年龄分布

2.2 过敏史

未提及食物或药物过敏史者12例，既往无药物或食物过敏史者8例，1例青霉素皮试阳性。

2.3 原患疾病分布

上呼吸道感染10例，急性支气管炎2例，急性扁桃体炎1例，急性胃肠炎2例，病毒性腹泻1例，病毒性肠炎1例，支气管肺炎(重症)1例，病毒性肺炎1例，肺炎2例。

2.4 给药途径、给药剂量与合并用药情况

21例全部通过静脉滴注给药。采用250 mL瓶的大容量注射剂直接静脉滴注的14例(66.7%)，死亡的5例［1-4］均是使用了这种剂型。采用20 mL:0.2 g/支的小容量注射剂经稀释后给药的7例(33.3%)，其中以5%和10%葡萄糖注射液为稀释溶媒者各3例(各占14.3%)，以0.9%氯化钠注射液为稀释溶媒者1例(4.8%)。除3例给药剂量未交代外，每次用量为 0.05 g、0.08 g、0.1 g、0.125 g 和0.15 g的分别为3、4、8、2和1例。6例(28.6%)报告了生产厂家与产品批号，3例(14.3%)只报告了生产厂家而未报告产品批号，1例(4.7%)只报告了产品批号而未报告生产厂家，11例(52.4%)生产厂家与产品批号均未报告。10例未提及合并用药情况，11例存在合并用药情况，具体见表2。合并用药中4例是将合并的药物混合静滴，且均存在与利巴韦林注射液混合，这4例中3例死亡［1-5］。

表2 11例合并用药情况

2.5 发生过敏性休克的时间

2例过敏性休克发生在静滴结束后，19例发生在静滴过程中。发生过敏性休克最快的为用药2 min，最迟发生在用药结束后4 h。其中用药30 min内发生者16例(76.2%)，用药30 min后出现者2例(9.5%)，另3例发生时间不详，具体见表3。

表3 致过敏性休克的时间分布

2.6 转归

经积极的抗休克抢救，16例(76.2%)恢复正常，5例(23.8%)死亡。其中1 h内恢复者9例(最快10 min)，2～6 h内恢复4例，3例恢复时间不详。

2.7 累及系统-器官及主要临床表现

过敏性休克的临床表现以循环系统、呼吸系统及中枢神经系统多见，具体见表4。

表4 累及系统器官及主要临床表现

3 讨论

3.1 致过敏性休克相关因素分析

3.1.1 患者因素 共检索到莪术油注射液致过敏性休克31例，其中儿科21例(占67.8%)，提示本品儿科使用较多。21例患儿中男性多于女性，1～5岁的患儿14例(占66.7%)，因病例数较少，因而不能说明莪术油注射液致过敏性休克与年龄、性别的关系。

3.1.2 药物因素 ①过敏性休克可能与给药途径有关。因为21例均是采取静脉滴注给药方式。②可能与给药剂量无关。因为大多数过敏性休克发生在30 min以内，使用的剂量并不多。但有3例剂量分别为0.15 g(7岁)、0.125 g(4岁)与0.125 g(3岁)，超出了说明书中“12岁以下、6个月以上婴幼儿每次0.1 g”的规定。对于发育尚未完全的婴幼儿随意增加剂量易导致不良反应的发生。③可能与剂型有关。14例患儿使用的是250 mL莪术油葡萄糖注射液这种大容量注射剂(占66.7%)，且5例死亡病例均是采用了这种剂型。其余7例使用了20 mL∶0.2 g/支的小容量注射剂则未发生死亡，这一情况值得注意。姜珊等［5］认为，虽然大容量注射剂的给药途径、剂量基本与原剂型药物一致，但两者在质量研究和控制方面并非等同。大容量注射剂在不溶性微粒控制、有关物质检查、有效成分分析方法检测等方面要求更高，“小针剂”改为大输液后，对制剂的稳定性要求更高。是否由于剂型的改变而导致不良反应的发生率更高及不良反应的情况更严重，有待于进一步的研究。④可能与稀释溶媒有关。21例中以10%葡萄糖注射液为稀释溶媒者3例(14.3%)，不符合说明书的规定。陈中玉等［6］检测8种中药静脉注射液在不同溶媒配伍时的微粒数量，建议临床配伍中药注射剂时应以0.9%氯化钠注射液为主，若需与葡萄糖注射液配伍，以5%葡萄糖注射液配伍为好。⑤可能与合并用药有关。21例中合并用药者11例(占52.4%)，且发生死亡的5例均存在合并用药情况，提示合并用药与严重不良反应的发生可能存在因果关系。徐爱文等［7］对输液配伍微粒累加的研究结果提示，配伍药物越多，微粒增加越明显。11例合并用药情况中，7例合并使用了利巴韦林注射液，莪术油注射液是否与利巴韦林注射液存在配伍禁忌，目前尚无报道。⑥不存在生产厂家倾向性。

3.2 过敏性休克的机制分析

李涛等［4］认为莪术油注射液致过敏性休克的机制可从两方面进行解释:首先，莪术油葡萄糖注射液为乳浊液型(O/W型)注射液，挥发油组分经乳化剂作用，形成小于1 μm的均匀乳液，过冷、过热、添加相反类型的乳化剂和电解质等都可能引起“破乳”，脂肪颗粒发生凝聚，使乳液中形成大于1 μm的脂肪颗粒，从而引发不良反应。发生死亡的5例均是使用了莪术油葡萄糖注射液这种大容量注射剂，且都存在药物的合并应用情况。其次，莪术油注射液为中药注射剂，像清开灵注射液、鱼腥草注射液和鸦胆子油注射液等中药制剂一样，由于受提取工艺的限制，中药注射剂中往往含有植物或动物蛋白、淀粉、鞣质、色素、树脂及挥发油等致敏成分，不易去除。这些成分一旦进入机体，将刺激机体产生抗体或致敏淋巴细胞，引发过敏反应。

4 合理使用莪术油注射液的几点建议

4.1 正确选择用药人群，仔细询问患者的过敏史与用药史

选用本品前应详细询问患儿及家人的食物或药物过敏史，有过敏史者应禁用或慎用。用药前应对患儿家长进行用药风险的宣教，尽量降低用药风险。1例患儿静滴完莪术油注射液200 mL(与头孢唑啉钠、利巴韦林混合静滴)后回家，约4 h，出现心慌、胸闷、憋气、腹痛和全身发冷，由于家长未予以重视，延误时间过长，使休克的前期症状不断加重，导致出现呼吸困难等严重反应后才急送医院抢救，终因呼吸衰竭合并心功能衰竭而死亡，酿成悲剧［3］。

4.2 掌握好给药剂量与给药速度

应严格按照说明书推荐的剂量用药，不可随意增加剂量。首次应用莪术油注射液时，滴速应缓慢，无不适时30 min后调至正常给药速度。

4.3 注意与其他药物的配伍

21例中11例同时使用了其他注射剂，这将增加输液中的微粒数和热源量，导致不良反应的发生率增加。本品与其他药物合用的问题虽仍有争议，但目前在循证医学证据不足的情况下，应遵循中药注射剂使用的一般原则［8］，合并用药应少而精，建议本品单独静脉滴注。

4.4 加强用药过程中的观察

虽然速发型过敏性休克有16例，但迟发型也有2例，因此在用药过程中(包括静脉滴注期间和疗程期间)都应密切进行监测，尤其是静脉滴注开始后的30 min内，一旦出现异常应立即采取相应措施。

4.5 提高质量控制标准，改进制备工艺

建议生产厂家在生产过程中严把质量关，尽量选择质量高的原料。同时不断改进生产工艺，在保留有效成分的同时最大程度地去除无效成分和杂质，以降低用药风险。应慎重进行小容量注射剂的剂型改革，全面考察大容量注射剂的安全性及质量可控制性，权衡利弊后再决定是否采用大容量注射剂。

5 结语

莪术油注射液致过敏性休克与多种因素有关，临床医务人员要选择合适的用药人群，详细询问患儿的药物或食物过敏史，慎重选择给药剂型，同时掌握好给药剂量与滴注速度，加强用药过程中的观察，密切注意患儿的用药反应，只有这样才可保证患儿用药安全，降低用药风险。

［1］龚志强，许小明，冯 琼，等.静滴莪术油致过敏性休克死亡1例［J］.法医学杂志，2005，21(4):S17.

［2］郭 晟，李雁霞，胡 蓉，等.莪术油葡萄糖注射液致严重不良反应2 例［J］.药品评价，2004，1(3):216.

［3］黄 伟.莪术油注射液配伍利巴韦林、头孢唑啉钠混合静滴致死亡1 例［J］.西北药学杂志，2008，23(3):183.

［4］李 涛，阎春霞，侯 颖.静滴莪术油注射液过敏致死的法医学鉴定(附2 例报告)［J］.法律与医学杂志，2006，13(1):7.

［5］姜 珊，倪 健.中药注射液不溶性微粒的研究现状与再认识［J］.中国药师，2009，12(10):1467.

［6］陈中玉，陈庆平，张丽君，等.中药注射液在输液中的不溶性微粒观察［J］.中成药，2002，24(12):附10-11.

［7］徐爱文，李 晴，吴索娟.输液配伍时应注意微粒累加［J］.中国医院药学杂志，1996，16(5):207-208.

［8］卫生部，国家食品药品监督管理局，国家中医药管理局.(卫医政发［2008］71号)关于进一步加强中药注射剂生产和临床使用管理的通知(中药注射剂临床使用基本原则)［EB/OL］.［2009-02-10］.http://www.sda.gov.cn/ws01/CL2009-02-10.www.sda.gov.cn/ws01/CL0288/35302.html.