心力衰竭患者地高辛血药浓度监测结果与临床疗效分析Δ

蔡旭镇，郑克衍，黄丽娜，林晓华，林高翔，陈东虹(广东省揭阳市人民医院，揭阳市 522000)

地高辛是治疗慢性心力衰竭最古老的药物之一。由于其治疗指数小，个体差异大，影响因素多，而且中毒症状与心力衰竭症状有时较难区别，故临床应用常需进行血药浓度监测。有研究表明［1］，地高辛低血药浓度(0.50 ～0.90 ng·mL-1)在预防心力衰竭加重时，与大剂量的效果一样。笔者通过对不同血药浓度的心力衰竭患者进行分组，观察其疗效及不良反应，寻找最佳的治疗浓度，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 病例资料

选取2008年1月—2009年12月本院就诊的慢性心力衰竭患者，排除心脏某些机械因素所引起的心功能不全，如:重度二尖瓣狭窄、重度主动脉瓣关闭不全、心包积液、缩窄性心包炎等以及单纯舒张性心力衰竭。行超声心动图检查，左室射血分数均＜45%，根据纽约心功能分级法，心功能均在Ⅱ～Ⅲ级，治疗上已使用利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)及β受体阻滞剂的基础上，心力衰竭改善不明显或仍有症状，加地高辛口服并监测血药浓度的患者337例，男性174例(51.6%)，女性163例(48.4%)。年龄16～93岁，平均年龄(58.32±11.52)岁。其主要诊断有:扩张型心肌病97例，高血压心肌肥厚89例，冠心病77例，风心病38例，肺心病36例。其中有部分患者合并有两种或两种以上的疾病，伴肾功能不全的有48例，伴肺部感染的有159例，伴2型糖尿病的有83例，低钾血症的有36例。所有患者均服用地高辛片(上海信谊药业有限公司生产)，剂量 0.125 ～0.25 mg·d-1。

1.2 测定方法

患者口服地高辛维持量达稳态后(7 d以上)，早晨服药前抽静脉血2 mL于试管中进行测定，怀疑中毒者随时采血测定。采用荧光免疫偏振法(FPIA)，荧光免疫偏振分析仪(TDx)，地高辛试剂盒、标准曲线盒、质控盒均由美国 Abbott公司提供。

1.3 疗效判断标准

无效，心力衰竭症状及活动耐量没有改善或恶化，静息心率不降反升;有效，症状改善，活动耐量增加，静息心率控制在60～70次/min，较用药前下降10次/min以上;中毒，心力衰竭症状一度好转而又突然加重或缓慢加重、出现胃肠道症状、新的心律失常、视觉障碍等不能用原来心脏病变及其它原因解释，减量后症状好转或消失。全因住院数系患者因各种原因在各级医院住院治疗的次数。统计分析各组的有效率、中毒率、全因住院率、全因死亡率。

1.4 临床观察

地高辛血药浓度采用《中华人民共和国药典·临床用药须知》(2005年版)规定地高辛的血药浓度治疗窗0.50～2.00 ng·mL-1为参考［2］，将测得的血药浓度分成 5组:A 组(＜0.50 ng·mL-1);B组(0.50～0.90 ng·mL-1);C组(0.91～1.50 ng·mL-1);D 组(1.51～2.00 ng·mL-1);E 组(＞2.00 ng·mL-1)。分别观察其心力衰竭症状及活动耐量、静息心率、不良反应、全因住院次数、全因死亡数等，观察时间从就诊至2009年12月31日。

1.5 统计学方法

数据采用平均值 ±标准差表示，采用 t检验和 χ2检验进行比较，显著性标准为P＜0.05。

2 结果

2.1 地高辛血药浓度与临床疗效的关系

337例心力衰竭患者测得的地高辛血药浓度分成5组后各组的有效率、全因住院率及全因死亡率、中毒率结果见表1。

表1 337例心力衰竭患者地高辛血药浓度与临床疗效结果Tab 1 Serum digoxin concentration and clinical efficacy in 337 patients with heart failure

2.2 地高辛中毒反应

发生中毒反应40例(发生率11.8%)，其中有33例患者出现多种表现，其表现分布见表2。

表2 40例患者地高辛中毒的表现分布Tab 2 Distribution of manifestations of poisoning by digoxin in 40 patients

3 讨论

心力衰竭是一种复杂的临床症状群，是各种心脏疾病的严重阶段。其治疗目标已从过去的“改善血流动力学”转变为“阻滞神经内分泌过度激活和心脏重塑，提高生活质量和延长生命”。地高辛通过抑制心肌上Na+-K+-ATP酶而在心力衰竭患者治疗中发挥作用。数10年以来，地高辛在心力衰竭中的益处一直归功于这种正性肌力作用。然而，近年国外研究表明［3］，小剂量地高辛不是加强心肌收缩力，而是降低交感神经兴奋性和肾素—血管紧张素活性，对心力衰竭治疗有利。地高辛可减慢心率，也可以导致心律失常，近年来临床医师比较重视其血药浓度的监测，各种文献对地高辛治疗心力衰竭的治疗窗浓度也有不同的报道［4］，我院以0.50～2.00 ng·mL-1为参考浓度。

3.1 血药浓度与临床疗效的关系

由表1可见，在本研究的337例心力衰竭患者中，血药浓度 ＜0.50 ng·mL-1的有69例，其中有效13例，占18.8%，可能是少部分患者对地高辛比较敏感所致。血药浓度＞2.00 ng·mL-161例，其中有效27例，占44.3%，并且该组患者的全因住院率、全因死亡率均明显高于其他各组，具统计学的显著性差异(P＜0.01)。在治疗窗内的B、C、D 3组患者中，其有效率相比P＞0.05，无统计学的显著性差异。但其全因住院率、全因死亡率及中毒率均随浓度的升高而增加，这说明在治疗窗内增加浓度并不能提高疗效，反而使中毒率及全因死亡率增加。其中B组的全因住院率、全因死亡率及中毒率均最低，故0.50～0.90 ng·mL-1是最佳的治疗浓度。本研究的结果与国内外文献报道一致［1，5，6］，地高辛研究组(the digitalis investigation group，DIG)发布了 DIG 试验研究结果［5］，证实地高辛可以明显改善心力衰竭患者的预后，减轻心力衰竭患者的症状，减少住院时间，然而总死亡率并不低于对照组。DIG试验事后分析［1］，地高辛血清浓度 0.5 ～0.9 ng·mL-1组的患者全因死亡率、全因住院率是降低的;而 ＞1.0 ng·mL-1组的患者心力衰竭死亡率降低，全因死亡率却轻度上升。这说明可能是部分患者血清药物浓度过高导致了不良反应，尤其是致心律失常抵消了它的治疗益处。本研究在治疗窗浓度内有21例患者心力衰竭症状未缓解，其原因主要是患者的基础疾病较重，如心力衰竭晚期、严重肺部感染、糖尿病、严重肾功能不全等导致多脏器功能衰竭、电解质紊乱，形成顽固性心力衰竭而难以纠正。

3.2 血药浓度与中毒的关系

由表2可见，在监测的337例心袬患者中，有40例发生中毒反应(11.8%)，其中心脏毒性反应25例，占62.5%，胃肠道症状30例，占75.0%，神经系统症状 11例，占27.5%，与文献［7］报道相似。在 0.91～1.50 ng·mL-1内 79例中有 3例发生中毒反应;在1.51～2.00 ng·mL-1的33例患者中，4例有中毒反应。在7例中均有不同程度的肾功能不全，血肌酐平均值(239.0±0.5)μmol·mL-1。其中 5例合并有低钾血症，3 例合并有低氧血症。由于肾功能不全时，地高辛清除率下降，t1/2延长，而且血钾低于正常范围时，心肌细胞的Na+-K+-ATP酶受到抑制，容易促发地高辛的毒性反应［8］;低氧血症情况下机体对地高辛比较敏感，容易诱发各种心律失常。这说明地高辛的中毒反应不能单靠血药浓度来判断，必须结合患者用药前后的症状、体征及心电图的动态变化作出判断，也肯定了地高辛的治疗浓度与中毒浓度之间有交叉现象。在血药浓度 ＞2.00 ng·mL-1的61例患者中有33例出现中毒症状，发生率为54.1%，有3例血药浓度分别在 2.87 ng·mL-1、2.95 ng·mL-1和3.20 ng·mL-1时仍未出现中毒症状和心电图特殊改变，其原因可能是个体差异，很多因素均可改变心肌对强心苷类药物的敏感性。国外报道［9］，某些心力衰竭患者在用地高辛之前，血清中存在一定量的内源性地高辛样免疫活性物质，其血浆蛋白结合率高于地高辛，可使患者的血药浓度出现假性增高。在临床实践中也有部分发生无症状或一过性的心律失常很难观察到，可能有少部分中毒患者漏诊。C、D两组改善心力衰竭的疗效及与B组相仿，但其全因死亡率及中毒率明显高B组，可能是由于该浓度下发生了毒性反应而抵消了其益处。可见我们在临床应用地高辛时，若在治疗窗内的低浓度时仍未观察到治疗效果，不能盲目增加剂量提高血药浓度来改善疗效，应从提高其敏感度及改善各种影响因素或更换药物等方面考虑。另外合并一些药物也可使地高辛的血药浓度升高，引起中毒，如:克拉霉素、红霉素、胺碘酮、环孢霉素、维拉帕米等。老年患者及依从性差的患者地高辛中毒的危险也增加，故临床药师在分析地高辛浓度、设计给药方案时，应全面考虑各种因素对监测结果的影响，结合临床症状、检验结果、疾病特点综合评估。

3.3 合理应用地高辛建议

由于地高辛血药浓度与临床疗效之间存在较大的个体差，有效浓度与中毒浓度有一定的交叉现象。近年来，更趋于“低剂量”与“低浓度”。故建议患者初始给药时应选择小剂量，使血药浓度波动在0.50～0.90 ng·mL-1之间，严密观察临床症状，若已起效则不必增加剂量;若心力衰竭症状未有改善，应先排除其他影响因素;对于有肾功能不全、电解质紊乱、药物相互作用等情况的患者，特别是肾功能不全的老年患者，体内地高辛的清除明显减少，使用此药应加强监测［10］。

心力衰竭的治疗是一个综合干预的过程，不能单靠一种药物或单一的治疗方法。本研究中的临床疗效与部分文献［4，7］报道不一致，可能存在观察标准有差异;患者的基础疾病、合并疾病、病程长短、病情轻重不同;治疗次数、合并用药、剂量不完全相同;药品生产厂家、批次不同，以及对治疗效果的观察时间长度不同等，对结果都可能产生一定影响。对于临床疗效的观察尚需更多的样本和更长时间，方能为循证医学提供依据。

［1］ 李瑞杰编译.美国心脏病学会和美国心脏协会2005成人慢性心力衰竭诊断与治疗指南(连载3)［J］.临床荟萃，2006，21(15):1067.

［2］ 国家药典委员会编.中华人民共和国药典·临床用药须知(化学药和生物制品卷)［S］.2005年版.北京:人民卫生出版社，2005:142.

［3］ Rathore SS ，Curtis JP，Wang Y.Association of serum digoxin concentration and outcomes in patients with heart failure［J］.JAMA，2003，289(7):871.

［4］ 司凯英，王守春，栾 杰，等.地高辛治疗窗浓度的再探讨［J］. 中国药房，2005，16(14):1081.

［5］ The Digitalis Investigation Group(DIG).The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure［J］.N Engl J Med，1997，336(8):525.

［6］ 赵晓静，彭 卓，屈 莉，等.地高辛低血浓度与慢性心力衰竭的疗效［J］.心脏杂志，2009，21(2):248.

［7］ 田应彪，陈泽慧，程昌华，等.我院地高辛血药浓度监测结果分析［J］. 中国药房，2008，19(17):1320.

［8］ 刘增娟，董淑婷，段月鹏，等.110例心力衰竭患者地高辛血药浓度监测及影响因素分析［J］.中国药物应用与监测，2006，1(1):2.

［9］ Dasgupta A.Endogenous and exogenous digoxin-like immunoreactive substances:impact on therapeutic drug monitoring of digoxin［J］.Am J Clin Pathol，2002，118(1):132.

［10］ 周晓丹，李忠东，李 俊.1999—2008年空军总医院老年患者使用地高辛情况分析［J］.中国医院用药评价与分析，2010，10(1):15.