781例肺结核患者药物致肝损害的相关因素分析*1

董 方 耿文奎

(1.泰山医学院公共卫生学院，山东 泰安 271016；2.广西区卫生厅，广西 南宁 530022)

随着全球范围内结核疫情的反弹,由抗结核药物引起的药物性肝损害占药物性肝炎的8 %～13 %。以异烟肼、利福平和吡嗪酰胺联合使用为主的化疗方案，是目前推荐给结核病初治患者的有效短程化疗方案。但这3 种药物均对肝功能有一定影响。为了探讨抗结核药所致肝损害的发病危险因素和寻求干预或预防措施，我们收集了临床上781例初治肺结核病人的病历资料，对抗结核药物所致肝损害的危险因素进行统计分析研究，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1调查对象

本研究选取结核病病源集中，诊疗以及病案管理规范的4家传染病医院和2家大型综合医院为项目实施单位，分别为北海市结防所、柳州龙潭医院、南宁市第四人民医院、桂林市第三人民医院、广西医科大学第一附属医院、解放军303医院，收集2005年5月～10月的初治结核病患者的病例资料。调查共收集病例795例。14份病历因在数据录入时发现字迹难以辨认为无效病历，781例病例为有效病例。

调查对象的选取标准:(1)所有病例均为临床医生根据患者病史、胸片、痰涂片找TB-B、培养TB-B等确诊为肺结核病的初治病人，符合《肺结核诊断和治疗指南》(2001年订)的诊断标准[1]。(2)纳入调查范围的病例服药前均检查肝功能(包括ALT、AST、TB、DB)并且肝功能指标正常(在正常值上限一倍以下，ALT、AST<40 U/L)。(3)所选病例的患者均有定期的肝功能检查，在用药后2周内复查一次肝功能，以后每个月检查一次或遵医嘱定期进行检查。(4)以酶联免疫吸附试验(ELASA)方法进行乙肝两对半检测，内容包括：HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb五项。(5)调查对象在治疗中未使用其他损害肝脏的药物。

1．2研究方法

本研究采用历史性队列研究方法,调查员依照现场调查方案，按照设计的调查表格收集符合标准的数据资料。每一位初治患者的观察起止时间为治疗开始至治疗结束或结帐出院。

1.3观察指标

1.3.1肝损害指标 主要观察指标为血清丙氨酸转氨酶(ALT)和门冬氨酸转氨酸AST值。均采用赖氏法，正常值为40 U/ L 以下。根据临床判断，将ALT 和(或)AST >2 ×正常上限(ULN) 视为肝功能损害。

1.3.2吸烟量 无吸烟史者指从未有过吸烟行为的患者；少量吸烟者指每日吸烟量<10支且吸烟年限<10年的患者；嗜烟者指每日吸烟量≥10支且吸烟年限≥10年的患者。

1.3.3饮酒量 无饮酒史者指从未有过饮酒行为的患者；少量饮酒者指每日饮酒量<2两或饮酒年限<10年的患者；嗜酒者指每日饮酒量≥半斤且饮酒年限≥10年的患者。

1.3.4营养状况 根据所调查的医院中临床医生对病人一般情况的检查结果，分为营养不良、营养中等和营养良好三类。

1.4统计方法

数据整理汇总主要应用Ecxel 2003，数据分析应用统计学软件SPSS13.0进行统计学处理，采用非条件Logistic回归模型进行单因素和多因素逐步回归分析,计算各因素的OR值及OR值的95%可信区间，筛选结核药物致肝损害的主要危险因素。

1.5质量控制

为保证调查数据的真实可靠，尽量避免与减少误差的产生，质量控制贯穿研究的全部过程，包括试调查、调查人员培训、现场调查、数据资料的录入、整理和分析等多个质量控制环节。

2 结 果

2．1一般情况

本次研究共调查病例781例。男578人，女203人；年龄最大为88岁，最小为18岁；18～30岁的194人，30～40岁的121人，40～50岁的112人，50～60岁的137人，60～70岁的117人，70岁以上的100人；汉族471人，少数民族共310人；有家族史的7人。其中，发生肝损害者共160例，未发生肝损害者621例，肝损害发生率为20.49%。

2.2抗结核药物致肝损害危险因素的单因素分析

将引起抗结核药物致肝损害的危险因素进行单因素分析，分析结果显示有五项因素与抗结核药物致肝损害的发生有统计学显著性联系(P<0.05)，即：饮酒、营养、HBsAg、性别和年龄。对各危险因素的赋值及抗结核药物致肝损害危险因素单因素分析结果见表1。

表1 抗结核药物致肝损害危险因素赋值及单因素分析结果

2.3抗结核药物致肝损害危险因素的多因素非条件 Logistic 回归分析

为了分析肝损害与相关因素之间的关系，避免各因素之间的相互作用，故采用多因素非条件 Logistic 回归分析。把危险因素作为自变量，抗结核药物致肝损害的发生作为因变量，经逐步回归分析，与抗结核药物致肝损害没有联系的因素逐步剔除在模型外，直到模型内的因素都具有显著性(P<0.05)，表明这些因素和肝损害有密切联系。最终进入模型的因素有饮酒、营养、HBsAg、性别和年龄。详见表2 。

表2 抗结核药物致肝损害危险因素的多因素非条件Logistic回归分析结果

3 讨 论

本次调查研究显示，抗结核药物肝损害的危险因素主要包括饮酒、营养不良、HBsAg(+)、高龄和男性。

3.1饮酒

诸多研究[2-3]表明饮酒是抗结核药致肝损害的危险因素。本研究中，无论是单因素分析还是多因素回归分析，都显示饮酒与抗结核药致肝损害的发生有统计学显著性联系(P<0.05)，是最终进入回归模型的因素之一，其优势比 OR(odds ratio)值为 2.085，说明随着患者饮酒程度的增加，患者发生肝损害的几率是上升的，OR值的95%可信区间 CI(confidence interval)值为1.511～2.878，这都充分表明饮酒是一项抗结核药物致肝损害的重要的危险因素。

3.2营养不良

营养不良作为肝损害的一项危险因素也是在一些研究中已经被广泛提及的[4]。本研究显示营养不良与抗结核药致肝损害的发生有统计学显著性联系(P<0.05)，是最终进入回归模型的因素之一，其优势比 OR(odds ratio)值为0.450，说明随着患者营养状态的下降，患者发生肝损害的几率是上升的，表明营养不良是抗结核药物致肝损害的危险因素。这与大多数的研究结果是一致的。

3.3HBsAg(+)

本研究中，显示HBsAg(+)患者与抗结核药致肝损害的发生有统计学显著性联系(P<0.05)，其优势比 OR(odds ratio)值为2.147，表示HBsAg(+)患者发生抗结核药致肝损害的危险性是HBsAg(-)患者的2.147倍，说明HBsAg(+)是抗结核药物致肝损害的危险因素。对于HBsAg(+)患者更应密切观察，化疗中应保肝治疗[5]。

3.4高龄

相关文献报道显示高龄是抗结核药物致肝损害的危险因素[6]。本研究显示高龄组患者(年龄≥60岁)与抗结核药致肝损害的发生有统计学显著性联系(P<0.05)，其优势比 OR(odds ratio)值为2.200，表示高龄组患者(年龄≥60岁)发生抗结核药致肝损害的危险性是低龄组患者(年龄<60岁)的2.200倍，说明高龄也是抗结核药物致肝损害的危险因素。

3.5性别

本研究显示男性患者与抗结核药致肝损害的发生有统计学显著性联系(P<0.05)，其优势比 OR(odds ratio)值为0.423，表示女性患者发生抗结核药致肝损害的危险性是男性患者的0.423倍。研究结果表明结核药所致的肝损害男性高于女性[7]。

而过去也有的研究发现抗结核药肝损伤在女性发生率高于男性，且发生肝损伤后女性死亡率也高于男性，其原因可能与女性对用药顺从性好及对药物性肝损伤的遗传易感性增高有关[8]。

[1] 中华医学会结核病学分会. 肺结核诊断和治疗指南(2001年订)[J].内科急危重症杂志，2002，8(4)：225-229.

[2] 李香春. 抗结核药肝损害487例分析[J]. 中国医师杂志, 2002, 4(5) : 538.

[3] 陈欣,刘雪娥. 结核病化疗致药物性肝炎的发病因素初探[J].南华大学学报，2001,29(3)：271-272.

[4] 王华钧，沈琦. 抗结核药物致肝损害401例[J]. 医药导报,2005 ,24 (8) :749-750.

[5] 王治国，冯四平.抗结核药物肝损害89例分析[J].中国误诊学杂志，2009,9(1)：154-155.

[6] 谢莉,高微微,卜建玲,等. 702例抗结核药物所致不良反应分析[J]. 中国防痨杂志 ,2008,30(4):257-261.

[7] 张培元. 应重视肝脏疾患时抗结核药物肝损害[J]. 中华结核和呼吸杂志, 1998, 21( 11) : 643-644.

[8] Ungo JR, Jones D, Ashkin D, et al. Anti-tuberculosis drug-induced hepatotoxicity.The role of hepatitis C virus and the human immunodeficiency virus[J]. Am J Respir Crit Care Med, 1998, 157(6): 1871-1876.