联合吸入布地奈德/福莫特罗和噻托溴铵治疗老年慢性阻塞性肺疾病临床研究

李翠芬 张 华 张 增 郭艳霞 董国宾

(邹平县人民医院呼吸内科，山东 邹平 256200)

我们采用随机对照的方法，通过为期3个月的观察，旨在了解布地奈德/福莫特罗与噻托溴铵及两者联合使用治疗老年慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases，COPD)的不同疗效。

1 对象与方法

1.1研究对象 入选病例为2008年1月至2009年10月我院门诊和住院患者,最后完成实验者128例(男86例，女42例),均符合COPD的诊断[1]。入选标准[2]：(1)使用支气管舒张剂前FEV1占预计值%为25%～70%；(2)FEV1/FVC<70%；(3)吸入 400 μg沙丁胺醇30 min后FEV1占预计值%升高<15%;(4)年龄>60岁。排除标准：(1)除外COPD以外的其他呼吸道疾病；(2)需要长期氧疗的患者；(3)正在接受全身糖皮质激素(简称激素)治疗或吸入大剂量激素(>1000 μg/d倍氯米松、布地奈德或>500 μg/d氟替卡松)的患者。

1.2治疗过程 实验期为12周，分别在0、4、8、12周进行随访。按照随机数字表法分为4组：(1)联合治疗组32例(男20例，女12例)，吸入布地奈德/福莫特罗160/4.5 μg，每次2喷，每日2次，并且吸入噻托溴铵干粉胶囊18 μg，每日上午1次；(2)布地奈德/福莫特罗组32例(男23例，女9例)，吸入布地奈德/福莫特罗160/4.5 μg，每次2喷，每日2次；(3)噻托溴铵组32例(男22例，女10例)，吸入噻托溴铵干粉胶囊18 μg，每日上午1次；(4)空白对照组32例(男21例，女11例)，不使用胆碱能受体拮抗剂吸入治疗，且不使用长效β2-受体激动剂和激素吸入治疗。

1.3主要药品与仪器 布地奈德/福莫特罗粉吸入剂(160/4.5 μg，商品名:信必可都保，瑞典阿斯利康公司)，噻托溴铵干粉胶囊(18 μg/粒，德国勃林格殷格翰公司)，沙丁胺醇(400 μg，英国葛兰素威康公司)，便携式肺功能仪。

1.4观测指标 随访日停止使用支气管舒张剂6 h，并停止使用实验药物12 h后测量FEV1。患者记录每日使用吸入快速缓解药的情况和夜间睡眠中憋醒的情况。记录COPD急性加重的次数，必须使用抗生素和(或)口服激素，或必须住院治疗均视为COPD急性加重。对不良反应进行检测，如口咽部真菌感染、恶心呕吐、头痛、眩晕、心悸和口干。

2 结 果

2.1一般资料 本研究为期3个月，入选128例病人，随机分为4组。各组病例的年龄、性别、病程、病情严重程度无明显差异(P>0.05)。

2.2肺功能的变化 实验组在第4周以后FEV1均明显高于对照组，并一直持续到实验结束。联合治疗组的FEV1明显高于噻托溴铵组和布地奈德/福莫特罗组，实验前后FEV1提高的百分率(12.1%)也显著高于空白对照组(0.9%)、噻托溴铵组(8.9%)和布地奈德/福莫特罗组(8.5%),差异均有统计学意义(均P<0.01，表1)。

2.3急性发作次数的变化 联合治疗组的平均急性发作次数为(0.6±0.5)次,明显低于空白对照组[(1.5±0.7)次]、布地奈德/福莫特罗组[(1.1±0.6)次]和噻托溴铵组[(1.0±0.6)次],差异有统计学意义(P<0.01)。

表1 128例COPD患者实验前后FEV1比较

注：布/福为布地奈德/福莫特罗；a与各组实验前比较，均P<0.01; b与其他3组比较, 均P<0.01。

2.4使用缓解药次数的变化 联合治疗组使用缓解次数的中位数为1次，95%CI为0～6次,较空白对照组(中位数2次, 95%CI为0～30次)、布地奈德/福莫特罗组(中位数2次, 95%CI为0～11次)和噻托溴铵组(中位数为1次,95%CI为0～10次)明显减少,差异有统计学意义(P<0.01)。3个实验组夜间憋醒次数相近，范围为(1.25～1.58)次,均少于空白对照组的2.95次,差异有统计学意义(P<0.01)。

2.5不良反应 实验组患者对药物有良好的耐受性，布地奈德/福莫特罗组、噻托溴铵组和联合治疗组中咽部真菌感染的例数分别为3/32、5/32、7/32，4组咽部不适、声音嘶哑、恶心呕吐、心悸、头痛眩晕等的发生情况相近(0～2例)，差异均无统计学意义(均P>0.05)。

3 讨 论

慢性阻塞性肺疾病由于其患病人数多，死亡率高，社会经济负担重，已成为一个重要的公共卫生问题。噻托溴铵是新型的长效抗胆碱药，其舒张支气管的作用明显增加，已在COPD的治疗中占据重要地位;吸入糖皮质激素(ICS)联用长效β2-受体激动剂(LABA)治疗COPD已得到广泛认可[3]。近几年来的临床研究结果表明，吸入ICS联合LABA可作用于COPD的多个重要环节，包括气流受限、粘液纤毛功能障碍和气道炎症等，ICS 与LABA联合使用时，二者可分别作用于气道炎症和支气管痉挛等不同环节，在有些环节还具有相互协同作用[4-5]。β2-受体激动剂和抗胆碱能药物具有不同的作用机制，与各自受体有较高的亲和力，噻托溴铵舒张支气管的时间持久，福莫特罗的加入又使起效更为迅速，二者联合应用可发挥更大更持久的支气管舒张作用。联合应用支气管舒张剂能够改善患者的临床症状、肺功能和减少不良反应的发生[6]。本实验经过3个月临床观察，表明使用布地奈德/福莫特罗和噻托溴铵干粉吸入剂都较空白对照组取得更好的疗效，而且布地奈德/福莫特罗与噻托溴铵联合使用在控制症状、改善肺功能及健康状况方面都强于单独使用其中1种药物。

在实验结束时联合治疗组、布地奈德/福莫特罗组和噻托溴铵组的FEV1均较空白对照组增加，其中联合治疗组增加更为突出。本实验表明联合吸入长效β2-受体激动剂、激素复合制剂和长效抗胆碱能药物治疗老年COPD在控制症状、改善肺功能方面均优于单独使用其中1种药物，更优于只进行常规治疗的空白对照组。本实验未发现使用联合治疗较单药治疗及常规治疗有更多不良反应，故联合吸入长效β2-受体激动剂、激素复合制剂和长效抗胆碱能药物治疗老年COPD安全有效，值得临床推广。

[1] 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2007年修订版)[J]. 中华结核和呼吸杂志,2007,30(6):8-17.

[2] 刘春涛,冯玉麟.慢性阻塞性肺疾病全球创议慢性阻塞性肺疾病诊断、管理和预防袖珍指南(2006年修订版)[J].中国呼吸与危重监护杂志,2007,28(6):230-237.

[3] 姚婉贞,常春.支气管舒张剂和吸入糖质皮激素在慢性阻塞性肺疾病中的应用[J].中华结核和呼吸杂志,2007,30(4):223-225.

[4] Johnson M. Interactions between corticosteroids and beta2-agonists in asthma and chronic obstructive pulmonary 11 Hogg JC,Chu F, Utokaparch S, et al. The nature of small-airway disease[J]. Proc Am Thorac Soc,2004,1:200-206.

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[6] Hanania NA, Donohue JF. Pharmacologic interwentions in chronic obstructive pulmonary disease: bronchodilator[J]. Proc Am Thorac Soc,2007,25(4):526-534.