川崎病并发巨大冠状动脉瘤的远期预后研究

张 丽 于明华 施婷婷 虢 艳 刘特长 王红英 汪周平

川崎病(KD)是一种主要发生在婴幼儿的急性血管炎综合征。KD可并发冠状动脉损害(GAL)，其中以巨大冠状动脉瘤(GCAA)预后最差[1～4]，GCAA可长期存在，后期可发展为冠状动脉狭窄与闭塞，导致缺血性心脏病。KD并发GCAA的远期随访已引起广泛关注。1994年，美国心脏协会(AHA)提出KD患儿长期追踪和处理的指导方案[5]，并于2004年进行了修订[6]。加拿大[7]、英国[8]和中国[9]也分别制定了KD的长期随访方案。Kato等[4]的长期随访研究发现，KD并发GAL患儿发展为缺血性心脏病及心肌梗死分别为4.7%(28/594例)和1.9%(11/594例)，8/11例KD并发GCAA及3/11例中等冠状动脉瘤(CAA)患儿于急性期后3个月至7年死于复发性心肌梗死。Tsuda等[10]随访研究报道25年内12例KD患儿死于GAL。KD并发GCAA猝死的患者以婴幼儿及青壮年居多，且在青壮年的尸体解剖中均可见冠状动脉严重的钙化与狭窄[11～14]。据日本2006年全国人口登记资料显示，已有9万余例KD患儿步入成年期[15]。

目前，国内有关KD并发GCAA患儿的随访研究很少，本课题组虢艳等[16]对11例KD并发GCAA患儿进行2年随访，发现虽然GCAA大部分较前缩小，但管径均未能回缩至正常，处于长期扩张状态。本课题组张丽等[17]使用冠状动脉造影对9例KD并发GAL的患儿进行随访，其中1例右GCAA患儿在急性期后的7年显示右冠状动脉主干闭塞，侧支血管形成，但临床上无任何心脏缺血表现。上述研究表明，对KD并发GCAA患儿进行远期随访可及时发现KD引起的严重心血管系统损害，对预防缺血性心脏病、成人冠心病甚至心血管病猝死的发生有重要临床意义。

本研究在课题组前期对KD并发CAL随访研究[16，17]基础上继续以广州市妇女儿童医疗中心儿童医院KD的诊断、治疗常规及远期随访体系为基础，继续收集病例，采用超声心动图、ATP负荷超声心动图和冠状动脉造影手段对KD并发GCAA患儿进行定期随访，探讨KD并发GCAA患儿急性期后的远期预后，为进一步探索KD引起心血管损害后期的诊断治疗提供依据。

1 方法

1.1 纳入标准 同时符合以下条件的病例被纳入：①2001年5月至2006年5月在广州市妇女儿童医疗中心儿童医院诊断为KD的连续病例；②均符合第7次世界儿童KD研讨会(日本Hakon，2002)修订的KD诊断标准[18]；③确诊KD后常规使用IVIG 2 g·kg-1及口服阿司匹林治疗；④急性期超声心动图检查显示并发CAL，并符合日本厚生省1984年颁布的CAL诊断标准[19]；⑤知情同意并愿意接受3年以上随访的患儿。

1.2 排除标准 符合以下任一项者被排除：①其他可能存在冠状动脉病变的疾病，如多发性血管炎；②失访和随访资料不完整患儿。

1.3 分组标准 依据急性期超声心动图显示的冠状动脉内径大小将患儿分为CAD组(<5岁,冠状动脉内径>3 mm;≥5岁,冠状动脉内径>4 mm)、中小CAA组(CAA内径<5 mm为小型CAA)及GCAA组(CAA内径≥8 mm)。

1.4 随访

1.4.1 随访方案 采用前瞻性设计，参照2004年AHA制定的KD患儿随访管理标准[6]，对其进行3年以上随访，于急性期出院后6个月、1年、2年和3年各随访超声心动图1次。随访起止时间为KD急性期出院后至2009年5月。

1.4.2 随访内容 ①参照2004年AHA关于KD患儿的随访治疗方案，随访期各组分别予阿司匹林、双嘧达莫和华法林等药物治疗；②纳入患儿均采用GE VINGMED和GE ViVid7多普勒超声检查仪,探头频率为3～5 MHz和10 MHz，观察左右冠状动脉的内径、病变的数目和部位；③对急性期后3个月或以上常规超声心动图检查提示冠状动脉形态仍未恢复；或自觉胸闷和胸痛的患儿，EEG提示可疑心肌缺血或家长要求进一步评估者，于超声心动图发现异常后3～5 d内行ATP负荷超声心动图及冠状动脉造影检查，冠状动脉造影采用GE Advantx LCV Plus型数字减影血管造影机(DAS)，具体检查方法依据文献[20]。观察心脏室壁运动和冠状动脉分支病变情况。

1.4.3 随访结局 ①恢复正常：超声心动图或冠状动脉造影显示冠状动脉形态正常；②异常：出现心肌缺血等临床症状，超声心动图检查提示冠状动脉异常，ATP负荷超声心动图或冠状动脉造影提示异常；③死亡。

1.5 质量控制 由经正规培训的高年资超声心动图医生2名行超声心动图检查和ATP负荷超声心动图检查。由经正规培训的高年资临床医生1名行冠状动脉造影检查。随访追踪管理由2名高年资儿科医生负责，资料提取与统计由另1名住院医生完成。

2 结果

2.1 一般情况 CAD组37/203例(18.2%)、中小CAA组3/62例(4.8%)、GCAA组1/16例(6.3%)失访。GCAA组15例、中小CAA组59例、CAD组166例有效随访数据进入本文分析，纳入和排除流程见图1。一般情况见表1，3组间基线资料差异均无统计学意义(P均>0.05)。

图1 研究对象纳入及排除流程图

Fig 1 Study participants according to the inclusion and exclusion criteria

Notes KD:Kawasaki disease;CAL: coronary artery lesion ;CAD:coronary artery dilation ;CAA: coronary artery aneurysm; GCAA: giant coronary artery aneurysm

表1 3组分析对象的一般情况

Notes CAD:coronary artery dilation;CAA: coronary artery aneurysm; GCAA: giant coronary artery aneurysm.There was no difference in basal data of these 3 groups(P>0.05)

2.2 超声心动图随访结果 在各随访时点，CAD组、中小CAA组及GCAA组冠状动脉恢复正常的比例差异均有统计学意义(P均<0.001)。随访3年时，超声心动图显示冠状动脉形态恢复正常CAD组为160/166例(96.4%)，中小CAA组为46/59例(78.0%)，GCAA组为2/15例(13.3%)(表2)。

表2 各组超声心动图在不同时点随访结果比较[n(%)]

Tab 2 Comparison of the follow-up results by echocardiogram among different groups[n(%)]

Groups6m1y2y3yCAD(n=166)136(81．9)150(90．4)159(95．8)160(96．4)SmallormediumCAA(n=59)20(33．9)32(54．2)42(71．2)46(78．0)GCAA(n=15)0(0)0(0)1(6．7)2(13．3)χ273．8081．2091．8087．20P<0．001<0．001<0．001<0．001

Notes m:months; y:years;n(%): normal in case(%); CA: coronary artery CAD:coronary artery dilation; CAA: coronary artery aneurysm; GCAA: giant coronary artery aneurysm.P<0.05 indicated significantly difference

GCAA组随访3年时超声心动图结果显示，1例(6.7%)显示冠状动脉扩张；10例(66.7%)表现为CAA，其中3例为GCAA，3例合并冠状动脉狭窄或闭塞(表3)。2例(13.3%)死亡。

表3 GCAA组15例超声心动图在不同时点随访结果[n(%)]

Tab 3 The follow-up results of echocardiogram in GCAA group[n(%)]

Results1year2years3yearsNormal0(0)1(6．7)2(13．3)Dilation1(6．7)1(6．7)1(6．7)CAA12(80．0)11(73．3)10(66．7)StenosisorocclusioninCA2(13．3)2(13．3)3(20．0)Death2(13．3)2(13．3)2(13．3)

2.3 ATP负荷超声心动图随访结果 GCAA组9/15例、CAD组55/166例、中小CAA组31/59例行ATP负荷超声心动图检查。GCAA组男8例，女1例，检查时平均年龄(4.3±2.1)岁，平均病程(22.2±17.6)个月；CAD组男35例，女20例，检查时平均年龄(4.2±2.2)岁，平均病程(14.6±9.6)个月；中小CAA组男25例，女6例，检查时平均年龄(4.9±2.2)岁，平均病程(15.9±8.5)个月。

GCAA组6/9例(66.7%)患儿存在室壁运动异常，CAD组和中小CAA组分别有8/55例(14.5%)和17/31例(54.8%)存在室壁运动异常，GCAA组、中小CAA组和CAD组同期超声心动图分别有2/9例(22.2%)、18/31例(58.1%)和49/55例(89.1%)显示冠状动脉形态正常。

GCAA组室壁运动异常的发生率显著高于CAD组，6/9例vs8/55例，χ2=12.3，P<0.001；与中小CAA组差异无统计学意义，6/9例vs17/31例，χ2=0.4，P>0.05；非参数检验提示，3组间室壁运动异常发生率有统计学差异，以GCAA组发生率较高，Z=-4.2，P<0.001(表4)。

表4 3组ATP负荷超声心动图随访结果[n(%)]

Tab 4 The follow-up results of ATP stress echocardiogram in three groups[n(%)]

GroupsCALexaminedbyEchoNormalDilation/CAAATPstressEcho1)CAD(n=55)49(89．1)6(10．9)8(14．5)SmallormediumCAA(n=31)18(58．1)13(41．9)17(54．8)GCAA(n=9)2(22．2)7(77．8)6(66．7)

Notes 1)Abnormalities of wall motion by ATP stress Echo.CAL: coronary artery lesion ;CAD:coronary artery dilation ;CAA: coronary artery aneurysm; GCAA: giant coronary artery aneurysm.P<0.05 indicated significantly difference.GCAA groupvsCAD group，χ2=12.3，P<0.001;GCAA groupvsSmall or medium CAA group,χ2=0.4，P>0.05；parametric test showed that the rate of abnormalities of wall motion in GCAA group was higher(Z=-4.2，P<0.001)

2.4 冠状动脉造影随访结果 GCAA组6/15例行冠状动脉造影，其中男5例，女1例。接受造影时平均年龄为(9.0±2.0)岁，平均病程(4.0±2.0)年。结果显示，4/6例 (66.7%)患儿仍存在CAA(表5例1～3和6)，1/6例(16.7%)GCAA退缩为轻度CAD(表5例4)。5/6例(83.3%)出现冠状动脉狭窄或(和)闭塞(表5例1～3，5和6)，其中1例闭塞后再通(表5例5)，1例合并侧支血管形成(表5例2)。与同期超声心动图比较，冠状动脉造影新发现冠状动脉狭窄4例；ATP负荷超声心动图提示室壁运动异常的5例患儿，冠状动脉造影均提示有相应的冠状动脉狭窄表现(表5)。

2.5 GACC组死亡患儿尸解和病理学检查 GCAA组2/15例(13.3%)患儿死亡，均为婴幼儿，分别在起病后2和6个月内死亡,其中1例行尸解和病理学检查。

表5 GCAA组同期冠状动脉造影、超声心动图和ATP负荷超声心动图随访结果

Tab 5 The follow-up results of echocardiogram, ATP stress echocardiogram and coronary angiography in GCAA group at the same time

CaseGenderAgesofKDdiagnosis/yearsYearsofKDdiagnosis/yearsEchoatthesametime Coronary angiogramATPstressEcho1)1Male47LADGCAALAD，LCXGCAA；LADstenosis﹢2Male53LCA，LAD，LCXmediumCAALCA，LAD，LCXmediumCAA；RCAsteno⁃sisandbranchvessel-3Male101．5LCA，LAD，LCXGCAALCA，LAD，LCXGCAA；RCAmediumCAA；LAD，RCAstenosis﹢4Male1．55LCA，RCAdilationLCA，LAD，LCXdilation﹢5Female4．56RCAstenosisRCAstenosisandocclusion；RCAthrombusandbranchvessel﹢6Male33LCA，RCACAALCXGCAA；RCAsmallCAARCAstenosis﹢

Notes 1)Abnormalities of wall motion by ATP stress Echo.LCA: left coronary artery; LAD: left anterior descending; LCX: left circumflex coronary artery ;RCA: right coronary artery; CAA: coronary artery aneurysm; GCAA: giant coronary artery aneurysm. Echo:Echocardiography

死亡病例临床资料：患儿 ,男，2个月，以“发热5 d伴咳嗽”为主诉入当地医院。入院体查：体温39℃，R 45·min-1，P 120·min-1，唇充血皲裂，未见眼结膜充血，全身未见皮疹，未触及异常淋巴结肿大，未见手足肿胀及脱皮。发热第8天超声心动图示右冠状动脉瘤，左冠状动脉扩张遂确诊为KD。住院期间，先后予IVIG 2次(总量5.2 g·kg-1)，甲泼尼龙冲击治疗1次(30 mg·kg-1)，口服阿司匹林及泼尼松。出院后仍反复发热，冠状动脉瘤进行性发展，曾多次在当地住院治疗，反复使用IVIG和糖皮质激素体温均不能控制，双侧冠状动脉瘤进行性发展为GCAA。后以“反复发热50余天伴双侧GCAA”转入广州市妇女儿童医疗中心儿童医院，超声心动图检查发现左右冠状动脉多发巨大动脉瘤，瘤管径8～16 mm，部分动脉瘤内见团块状血栓样回声，局部室壁运动异常。经进一步抗炎、抗血小板、抗凝及对症退热等治疗，体温有所下降，动脉瘤内团块状回声开始缩小，但很快病情恶化，出现中至大量心包积液，二尖瓣、三尖瓣重度反流，心功能衰竭，抢救无效死亡。

尸解结果：大体可见，左右冠状动脉各分支呈串珠样膨大，膨大部位直径为9～19 mm(图2A)，切开瘤样扩张的冠状动脉，管腔内可见充满暗红色血栓样物质，管壁显著增厚，部分节段内有附壁血栓形成(图2B)。冠状动脉分支病理学检查示：管腔裂隙状变小，边缘不整，内膜呈数十倍增厚，纤维素样坏死及大量单核和淋巴细胞为主的炎症细胞浸润，中膜和外膜亦增厚(图2C)；冠状动脉前降支病理学检查示：内膜增厚，内膜弹力膜溶解消失，炎症细胞浸润(图2D)。

图2 KD并发GCAA死亡患儿冠状动脉大体所见和病理学检查结果

Fig 2 Autopsy and pathological findings in coronary artery of dead child with GCAA caused by KD

Notes A,B: Autopsy findings: LCA and RCA were markedly and continuously dilated and the branches formed beaded aneurysms, with a diameter from 9-19 mm; The aneurysms contained dark red thrombus, which almost occluded the entire lumen.Mural thickening was also noted, and the lumen was slit-shaped with focal thrombus; C： Branch of coronary artery showed marked intimal thickening with a lumen area reduction and destruction of intimal lamina. Inflammatory cell infiltration with focal fibrinoid necrosis was shown. External tunica media was also thickening(HE，×40)； D: Intimal thickening of left anterior descending branch was found and elastic-fibrous network was minimal.The aggregation of neutrophils, lymphocytes ,and macrophages was shown(HE，×40)

3 讨论

Kato等[4]采用冠状动脉造影对594例KD患儿进行10～21年随访发现，50%的中小CAA可在2年内消退。Samada等[21]对48例KD并发GCAA患儿随访10～31年发现，34例(70.8%)出现冠状动脉狭窄或(和)闭塞。Tsuda等[22]报道KD并发GCAA的121例患儿，急性期后随访5、10和15年的冠状动脉狭窄发生率分别为44%、62%和74%。本研究结果显示，随访1、2和3年时超声心动图显示冠状动脉形态恢复正常，CAD组分别为150/166例、159/166例和160/166例，中小CAA组分别为32/59例、42/59例和46/59例，GCAA组分别为0/15例、1/15例和2/15例。6/15例GCAA患儿在恢复期接受冠状动脉造影检查，5/6例出现冠状动脉狭窄和(或)闭塞，4/6例仍存在大小不等的CAA。提示，CAD组和中小CAA组的冠状动脉形态大多可在短期内恢复正常，但KD并发GCAA患儿的远期预后较差，大部分GAL长期存在，并随着时间的推移可出现冠状动脉狭窄或闭塞，与上述国外研究报道结果一致。

20世纪70年代，KD的病死率为1%～3%[23]，20世纪80年代后期降至0.3%。Nakamura等[24]对6 576例KD患儿随访12～22年，病死率0.55%，8例死于KD急性期，28例于恢复期死亡。引起KD患儿死亡的常见原因为恢复期内反复发生的心肌梗死，亦有少数患儿死于急性期GCAA破裂。KD并发GCAA死亡患儿多于起病急性期内猝死，以婴幼儿居多，部分曾被误诊，尸解可见GCAA血栓形成及其所致的心肌梗死、GCAA破裂等[11～12]。本研究有2例KD并发GCAA患儿死亡，均为婴幼儿，分别于急性期后1和6个月内死亡，1例尸解大体可见左右冠状动脉各支明显瘤样扩张，管壁显著增厚，内有附壁血栓形成；病理学检查可见心肌空泡变性，肌纤维萎缩、坏死，管壁及管周见大量单核和淋巴细胞为主的炎性细胞浸润，与文献报道结果较为一致。成人因KD猝死以中、青和壮年居多，其儿童期有明确或疑似KD病史，尸解可见血栓栓塞引起的新旧交替的心肌梗死，GCAA破裂及冠状动脉有严重程度不一的狭窄与钙化等[13～14]。本研究中虽无年长患儿死亡病例，但发现GCAA引起的冠状动脉狭窄或闭塞可随病程延长而加重，提示KD并发GCAA患儿是发生猝死的高危人群。应行长期随访，坚持抗凝治疗，必要时予外科手术或介入治疗。

KD患儿冠状动脉造影和双嘧达莫负荷超声心动图的随访研究发现，CAA可有退缩，但其功能并未改善，部分患儿还可发生急性心肌梗死[22，25]。本研究结果显示，CAD组49/55例、中小CAA组18/31例超声心动图显示冠状动脉形态正常，但分别仍有8/55例、17/21例患儿同期ATP负荷超声心动图显示室壁运动运动异常，而GCAA组室壁运动异常的发生率高达66.7%(6/9例)，显著高于CAD组，提示存在心肌缺血的可能性较大。本研究ATP负荷超声心动图发现室壁运动异常的GCAA患儿，冠状动脉造影均提示相应的冠状动脉狭窄表现。此外，冠状动脉造影还发现部分远端的CAA、冠状动脉狭窄、闭塞及侧支血管，提示冠状动脉造影是观察冠状动脉各节段分支是否存在冠状动脉瘤、冠状动脉狭窄、闭塞及侧支循环形成重要手段。值得关注的是，本研究中1例GCAA患儿冠状动脉造影显示右冠状动脉狭窄并侧支血管形成，但同期ATP负荷超声心动图未见室壁运动异常，考虑可能与冠状动脉狭窄、闭塞后侧支循环建立或再通，从而缓解心肌缺血有关。

综上所述，KD并发GCAA患儿预后较差，CAL可持续存在，甚至可引起死亡；后期可发生冠状动脉狭窄或闭塞，导致缺血性心脏病。常规超声心动图与ATP负荷超声心动图、冠状动脉造影结合应用，对KD并发GCAA患儿的远期随访和预防心血管意外事件的发生有重要作用。

本研究不足之处和局限性：①本研究中GCAA组病例样本量较小，对远期随访结果有一定影响；②部分患儿因考虑存在诱发心肌缺血甚至心肌梗死可能，未行ATP负荷超声心动图检查，部分患儿因经济原因或拒绝有创性检查未行冠状动脉造影检查等，均对结果的分析可能存在一定影响；③近年来采用CT及MR造影的方法评估动脉瘤钙化和动脉内膜增厚取得了初步的经验[26，27]，作为一种无创性检查方式，有望将来取代冠状动脉造影，但目前尚缺乏大样本的研究及经验积累；④尽管本研究对中国KD患儿进行3年的随访已经较为困难，但与国外更长时间的随访研究相比，还显得随访时间不长。

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