染色体为何要戴帽子?

张 路

瑞典卡罗林斯卡医学院诺贝尔奖评委会宣布，2009年的诺贝尔生理学或医学奖授予美国加利福尼亚旧金山大学的伊丽莎白·布莱克本、美国巴尔的摩约翰·霍普金斯医学院的卡罗尔·格雷德和美国哈佛医学院的杰克·绍斯塔克，因为他们发现了端粒和端粒酶保护染色体的机理。换句话说，他们发现了衰老和癌症的秘密。

染色体的帽子

人戴帽子是为了保暖和保护大脑，尤其在工作和战争中，帽子的保护作用非常明显。相似的是，大部分生物，包括人的细胞中的细胞核，即染色体也会给自己戴上帽子，目的也在于保护自己。每条染色体的端头都有一顶帽子，实际上就是一种DNA片断，他们是由特殊的碱基序列构成。

早在20世纪30年代，赫尔曼·穆勒(1946年诺贝尔生理学或医学奖获得者)和巴巴拉·麦克林托克(1983年诺贝尔生理学或医学奖获得者)就观察到了染色体末端的帽子。当时他们认为这种端粒帽的作用似乎是在阻止染色体相互黏连。因此，科学家怀疑染色体尽头的端粒帽可能具有保护性作用。

后来，很多研究人员发现，DNA在被复制时，其末端的端粒帽不能被复制，这意味着染色体在经历细胞分裂和复制时会缩短，但事实上染色体并没有缩短。这是为什么呢?

首先是伊丽莎白·布莱克本有了初步的发现。她用一种单细胞纤毛虫——四膜虫的染色体作为研究对象，发现在染色体的末端有一个可以多次重复的DNA序列，它就像端粒的一顶帽子。这个DNA序列就是CCCCAA，c代表胞嘧啶碱基，A代表腺嘌呤碱基，是DNA的4个碱基中的两个，其余两个是胸腺嘧啶T和鸟嘌呤G。

在同一时间，杰克·绍斯塔克也观察到，一种线性DNA分子(一种典型的微型染色体)被引进到酵母细胞后会迅速地被破坏，原因可能在于这种微型染色体没有端粒帽的保护。在1980年的一次研讨会上，布莱克本和绍斯塔克都谈到了他们的发现，并引起了彼此的兴趣。于是，他们计划合作，在遥远的物种之间进行跨界实验，以弄清楚端粒帽的作用。

布莱克本从四膜虫的DNA中提取了端粒帽(CCCCAA序列)，而绍斯塔克则把这个具有保护性作用的帽子复制到没有帽子的微型染色体，然后再把这种有了帽子的微型染色体放到酵母细胞内。结果让他们吃惊，这顶端粒帽阻止了微型线粒体的被破坏。这说明，端粒帽就是保护染色体的，而且不同物种的端粒帽对不同的物种也具有保护作用，也即四膜虫的端粒帽能对完全不同的生物酵母的染色体进行保护，这简直是太神奇了。

后来，研究人员也发现，大多数植物和动物的细胞染色体上都有端粒帽，包括最简单的阿米巴虫和我们自身的细胞。

师生合作的结晶

那么，端粒帽是如何产生的呢?随着研究的深入，一些研究人员也发现，端粒帽的这种DNA序列能反复复制。

发现的突破来自卡罗尔·格雷德，当时她是布莱克本的研究生，她的研究课题就是探索端粒帽是如何形成的。开始他们认为可能与一种未知的酶有关。但这种推测需要事实来证明。于是，勤奋的研究生格雷德夜以继日地研究和工作。

在充满喜庆的1984年的圣诞节格雷德还在工作。也许是上苍为了报答她的勤奋，就在这个圣诞节，她在一种细胞提取物中发现了一种特殊的酶的活性，后来格雷德和布莱克本确认，这就是一种与端粒帽有关的酶，并把它命名为端粒酶。她们花了很长相时间将端粒酶提纯，然后证明它是由RNA(核糖核酸)和蛋白质构成，即核糖核酸蛋白复合物。

这个酶复合物中的RNA是模板，其中就含有端粒帽的CCCCAA序列，而蛋白质成分则具有催化活性。在端粒酶的帮助下能合成端粒，使得整个染色体DNA在被复制时不会让最末端的端粒丢失。这也是染色体上的帽子始终存在并同时不让染色体缩短的原因。染色体、端粒和端粒酶的关系是，端粒这项帽子保护染色体，使得染色体的末端不被各种酶降解，而且染色体的末端相互之间不会融合。端粒酶则负责生产端粒帽，以保证端粒帽不会缩短，同时也保证了染色体的完全复制。

然后，科学家进一步探索端粒帽和端粒酶在细胞中扮演的角色。绍斯塔克的研究团队证明，突变的酵母细胞由于没有端粒酶的作用，其端粒帽逐渐缩短。因此，这种突变的细胞生长缓慢，最终停止分裂。布莱克本的团队却用另一种方法证明了端粒酶的作用。他们让端粒酶的RNA产生突变，结果，这种突变的端粒酶由于不能帮助制造端粒帽导致了四膜虫的生长缓慢和细胞停止分裂。

所以，绍斯塔克和布莱克本都证明了没有端粒酶会使端粒帽缩短，从而导致细胞老化的提前发生，即早衰。对于整个生物体来说，也造成了衰老的提前到来。但是，功能正常的酶和I端粒帽却能阻止染色体的损害并且延迟细胞的衰老。后来，格雷德的团队证明，人类细胞的衰老也可由端粒酶来延迟。

衰老、癌症和多利羊

三位科学家的研究说明，端粒帽是保护染色体的，而端粒帽又是由端粒酶来启动和制造的。所以，端粒帽和端粒酶能帮助我们解开人类衰老和癌症的部分秘密。尽管人类和其他生物的衰老有多种机制，但端粒和端粒酶是其中的一种重要因素。许多科学家推断，端粒帽的缩短可能不仅是个体细胞，也是生物整体衰老的原因。

基于端粒酶的活性不一样，就可能调控衰老。例如，年轻时，端粒酶的活性较大，较容易维持和延长端粒，这就使得年轻人外表不显老态。但在年老时，端粒酶活性低，就难以维持端粒，衰老就很明显。而且，也有研究发现，男性端粒长度缩短略快于女性，这也可能是男性平均年龄低于女性的原因。

但是，端粒帽和端粒酶也有不利的一面，例如形成癌症。癌症是细胞的没有节制的疯长，因为癌细胞有能力无限地分裂。这意味着癌细胞的端粒酶活性很强。这就使得肿瘤能无限制地生长下去，直到完全破坏和侵蚀人的正常器官，造成死亡。

尽管现在还不知道癌细胞是如何增强其端粒酶的活性的，但是现在可以用去除端粒酶的方式来治疗癌症。例如，临床上已经在试验能破坏高度端粒酶活性细胞的疫苗，如果获得进展，可以用以预防癌症。而抗御和阻断端粒酶活性的药物试验成功，也可以用于治疗癌症。

从端粒帽和端粒酶也能解释一些疾病，因为一些遗传性疾病与端粒酶的缺陷有关，例如一些先天性再生障碍性贫血。原因在于，由于缺乏端粒酶，人类骨髓中的干细胞不能充分分裂，从而导致严重的贫血。某些遗传性皮肤病和肺病也是由端粒缺陷所引发。

从世界上第一只克隆羊多利的死亡来看也可以理解端粒的作用。多利在6岁时出现多种衰老症状和疾病，因而被实施安乐死。但实际上，多利不止6

岁，原因在于端粒。因为，多利足从一只母羊的干细胞人工孕育而来，在提取干细胞时，多利的母亲足6岁。用干细胞克隆多利时，端粒长度也被一并复制。因此多利出生时外表虽与一般小羊无差异，但实际上一出生它就有6岁了。也就是说它的体内细胞年龄是6岁。所以，多利于2003年被实施安乐死时，实际生理年龄已接近13岁，也与一般普通绵羊的寿命极限相当，不足为怪。(文章代码：2202)

【责任编辑】张田勘

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1.获奖者感言

现年48岁的格雷德在凌晨5点前被电话惊醒，祝贺她获得诺贝尔奖。她在接受美联社记者采访时说，“这个消息真是让人战果，这是你不可能预期的事”。人们也许能预测谁能获奖，但是一个人决不会预测到自己获奖。她说，基金资助的那类好奇心驱动的科学研究真的非常重要，而以治病为目的的研究也并非是唯一获得答案的方式。“但是，两者结合有协同作用”。

现年60岁的伊丽莎白·布莱克本是在凌晨两点被惊醒的。她坦承，这件事让她吃惊，不过“像这样的事的发生总会让人惊讶。她认为，“获奖总归是一件好事，当然，它不能改变研究本身。但是，能得到承认并与卡罗尔·格雷德和杰克·绍斯塔克分享这一奖项毕竟是一件开心的事”。

现年56岁的绍斯塔克说，他对研究成果能获奖并不看好。当初开始研究时并不知道研究可能带来的任何实际好处。他说，“最后，研究的意义才体现为可以理解衰老和癌症”。当问及他如何使用奖金时，绍斯塔克说，他将把奖金用于自己孩子上大学。

2.获奖者简介

伊丽莎白·布莱克本拥有美国和澳大利亚国籍。她于1948年出生于澳大利亚塔斯马尼亚的霍巴特。从墨尔本大学毕业后，布莱克本于1975年获得英国剑桥大学的博士学位，然后在美国纽黑文市的耶鲁大学从事博士后研究。她曾任加利福尼亚大学伯克利分校的教授，自1990年后一直任旧金山市加利福尼亚大学的生物学和生理学教授。

卡罗尔·格雷德是美国公民，于1961年出生于加利福尼亚圣迭戈市。她求学于加利福尼亚大学圣巴巴拉分校和伯克利分校，并在其导师布莱克本指导下于1987年获得博士学位。在冷泉港的博士后研究工作结束后，她于1997年被任命为巴尔的摩约翰·霍普金斯大学医学院分子生物系的教授。

杰克·绍斯塔克也是美国公民，于1952年出生于英国伦敦，在加拿大成长。他曾在加拿大蒙特利尔的麦克吉尔大学和美国纽约伊萨卡的康乃尔大学学习，1977年在康乃尔大学获博士学位。自1979年以来他一直在哈佛医学院工作，现在是波士顿麻省总医院的遗传学教授。

3.诺贝尔生理学或医学奖趣闻

从1901年到2009年，共有195人获得诺贝尔生理学或医学奖。其中，有10位女性获奖，占5.13％(10/195)。获奖时年龄最轻的是32岁的弗雷德里克·班廷，于1923年获奖。最老的获奖者是佩顿

劳斯，于1966年获奖，当时87岁。获奖后生存时间最长的获奖者是丽塔·列维·蒙塔尔奇尼，于1986年获奖，于2009年4月22日度过其100岁生日。

此外，诺贝尔生理学或医学奖历史上尚无任何人两次获奖。